林 虹 朱倩仪 詹江华

先天性直肠肛门畸形肛门功能不良的新认知*

林 虹 朱倩仪 詹江华△

直肠 肛管 先天畸形 肠神经系统 综述

先天性肛门直肠畸形（anorectal malformation,ARM）是常见的消化道畸形，因直肠盲端和瘘管的位置不同，所致术后肛门功能恢复也各不相同[1]。由于先天性肛门直肠畸形发生的多因素性和病理改变的复杂性，手术虽然挽救了患儿生命，但有1/3的患儿术后存在不同程度的排便功能障碍，严重影响患儿的生活质量和心理发育[2]。影响肛门直肠畸形术后肛门功能的因素较多，如肠道神经系统发育、肠壁内神经丛、神经节细胞的发育情况及盆底肛周肌肉发育情况等均与肛门功能关系密切。近年来随着对ARM发生机制研究的深入，对其所致肛门功能改变有了新的认识，笔者复习文献，综述如下。

1 ARM肛周肌肉发育情况

影像学检查是手术前评估ARM病理改变的主要手段，可以全面显示直肠肛门畸形的状况。MRI可判断畸形类型，了解肛门内、外括约肌及耻骨直肠肌发育情况，是否存在骶椎及骶尾神经发育异常，有无泌尿生殖系瘘管等[3]，为临床诊断及手术方式的选择提供可靠依据，并可作为评价手术疗效的重要手段[4]。如在术前MRI检查发现患儿盆底肛周肌群发育不良，可在术后进行相应肌群功能训练，减少因肌肉功能差引起的术后长期排便异常等问题[5]。为精确描述肛周肌群的发育程度，有学者将其分为3类：发育好(耻骨直肠肌呈规则的条带状，括约肌呈实性椭圆形软组织)，发育较好(耻骨直肠肌呈线状，稍薄弱，括约肌呈扁圆形软组织团块)和发育差(耻骨直肠肌呈不完整细线样，括约肌呈线样软组织影)[6]。

如果肛周肌群发育良好，通常可以执行其排便功能。一般情况下，在肛门内括约肌松弛的同时，肛门外括约肌反射性收缩，这是肛门外括约肌的收缩反射。这种反射在控制排便中有重要作用。研究证实在新生儿盆底肌中存在丰富的肌梭，肌梭是肛门外括约肌反射的感受器[7]。在高、中位肛门闭锁患儿中，盆底肌中有肌梭存在，刺激患儿耻骨直肠肌可以出现排便感觉和反射性收缩现象，表明肌梭是高、中位ARM重要的排便感受器。盆底肌和肛门外括约肌情况正常，排便反射还需通过肠壁内的排便感受器来完成反射弧的建立。由此可见，排便感受器在控制排便过程中有重要作用。

2 ARM肠壁内神经丛、神经节细胞的发育情况

2.1肠道神经系统(ENS)发育情况 ENS是周围神经系统的一部分，可调节肠道的复杂运动[8]。它包含黏膜下神经丛和肠肌神经丛的神经节细胞、中间连结纤维以及从神经丛发出供应胃肠道平滑肌、腺体和血管的神经纤维[9]。神经丛由神经节细胞及胶质细胞组成，主要调节肠道的收缩和舒张活动，肠道中神经丛和神经节细胞具有促进肠道发育和维持肠道功能的作用，因此它们的减少或缺失与维持肠道功能关系密切[10]。

2.2肠壁神经节细胞发育与肠壁功能的关系 肠道中神经丛和神经节细胞(ganglion cells,GC)具有促进肠道发育和维持肠道功能的作用。Maurício等[11]通过实验证实，在ARM小鼠的肠道末端神经节细胞密度降低，这种神经节细胞的减少或缺失可直接影响到肛门功能。先天性肛门闭锁直肠末端存在异常改变，如肠壁内神经节细胞发育不良，直肠壁肌肉纤维化和直肠内括约肌松弛反射缺如等；直肠末端神经节细胞缺失可以引起ARM患者术后发生顽固性便秘，更为严重者可发生继发性巨结肠，需要手术治疗[12]。肠道组织内神经节细胞密度、大小及数量可以客观反映肠道功能；根据直肠末端神经节细胞及神经丛残留情况，可以估计保留肠管是否具有正常肠道功能。因此，了解ARM末端肠壁内神经节细胞的分布情况可以指导术式选择、肠管保留，并对评价患儿预后具有重要作用。还有研究表明，在高、中位ARM患儿肛周组织中的其他感觉神经末梢几乎缺如[13]。因此，过多保留闭锁盲端势必造成ARM患儿术后排便功能发生障碍，提倡术中应用冰冻切片了解神经节细胞分布。

2.3Cajal间质细胞在维持肠道动力中的作用 Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal,ICC)是广泛分布于哺乳动物胃肠道的一种特殊的间质细胞，是胃肠慢波活动的起搏细胞及基本电节律的主要传播细胞，参与胃肠道神经信息的传递。ICC有3个主要功能：(1)胃肠道平滑肌的起搏细胞，能产生生理慢波，控制胃肠道平滑肌的收缩和蠕动活动。(2)胃肠道非肾上腺能、非胆碱能抑制性神经传递的介质。(3)促进电活动扩布，以及免疫调节、生长、修复等功能。研究表明，ICC与众多胃肠道疾病关系密切，其数量的改变及超微结构的变化可能是这些疾病发病过程中的重要病理生理机制之一[14]。人类消化道动力紊乱疾病与ICC网络的减少或缺失有关[15]，如婴儿增生性幽门狭窄、先天性突发性胃穿孔、Hirschsprung病、慢传输型便秘及胃大部切除术后胃肠道动力障碍等。

2.4其他神经相关因子与神经节细胞的关系 神经细胞附着分子（neural cell adhesion molecule,NCAM）是神经节细胞附着在平滑肌细胞上的关键物质，其表达缺乏提示神经节细胞附着在平滑肌细胞的能力下降，NCAM表达高低可以提示神经节细胞的移行、定位功能的高低[16]。并且，NCAM是神经嵴细胞所特有的黏附分子，是一种细胞表面球蛋白，参与各型神经细胞间的支持、迁移以及神经肌肉接头的初始形成，NCAM在肠壁肌间神经丛的生长分化中起重要作用[17]。细胞黏附分子（CAM）和成纤维细胞生长因子（FGF）通过激活神经元的FGF受体（FGFR）刺激神经轴突的生长，对神经网络的形成，包括神经元的迁移、神经轴突的生长以及轴突的束状成形是必不可少的。有研究表明，L1细胞黏附分子（L1CAM）、NCAM的表达在无神经节肠段较有神经节肠段明显减少[18]。Turner等[19]研究证实，在L1CAM缺乏小鼠神经嵴衍生细胞、神经胶质细胞分化延迟。胰岛素样生长因子（IGF）-1在消化道的发育以及抑制神经细胞凋亡方面具有重要意义。研究证实母乳中IGF对新生儿胃肠道发育有直接促进作用[20]。另外还有研究发现，IGF-1可与自己特异的受体IGF-1R结合引起一系列生物学效应，在有丝分裂细胞生存、运动和黏附中起重要作用[21]。因此，这些神经节细胞相关的营养因子的缺失表达会影响ARM直肠内的排便反射过程，从而影响其肛门功能。

2.5基因突变对肛门发育以及功能的影响 目前认为肛门直肠畸形的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果，流行病学和动物实验表明遗传因素在其发病过程中发挥重要作用[22]。由于肛门直肠畸形发病机制和病理改变十分复杂，常合并其他畸形，且疾病谱广，表型多种多样，遗传方式不清楚，涉及的相关基因不止一个，因而人类肛门直肠畸形致病基因的研究非常复杂。有研究表明，先天性肛门直肠畸形与Hox基因、Gli3基因表达具有相关性[23]。约有50%的ARM患儿同时合并有其他畸形，包括十二指肠闭锁、脊柱异常、肾或泌尿系统畸形、先天性心脏畸形、食管气管缺损以及肢体畸形等，这可能与多基因异常表达有关，所以相关基因突变的研究对于解释ARM为何与其他先天性疾病并存具有重要意义。

动物实验表明在暴露于亚乙基硫脲（ETU）的胚胎小鼠中，Shh信号途径在后肠发育过程中受到影响[24]。而已有证据表明，Shh信号途径在肠道发育及形成的过程中具有关键作用，Shh的缺失表达可造成其目的基因BMP4和Hox基因的表达异常。BMP4作为转化生长因子-β（TGF-β）家族成员之一，是涉及包括发育、伤口愈合及细胞增殖和存活等诸多生物学过程的细胞外配体，其表达区域与末端肠道开口（cau⁃dal intestinal port,CIP）形成区域临近。BMP4的低表达使CIP内脏中胚层的发育受到影响。另外，Hox基因是肢体、中轴组织有后脑发育的重要调节因子，也与CIP的形成有关。

3 存在问题和发展趋势

总之，ARM的发生与遗传和环境因素有关，其肛门功能不良的发生与盆底肌发育异常、排便感受器、肠壁内神经节细胞缺失及神经营养因子减少表达有关，尤其是肠壁内神经节细胞分布和肌肉的肌梭感受器，这些因素共同影响肛门功能使其排便功能发生障碍。基因突变等先天性因素影响肠道的发育、形成不同形式的肛门闭锁以及脊椎发育异常，了解这些方面可以对ARM患儿进行全面评估，并可预测其肛门功能；肛门功能评估目前国内外存在不同的评价体系[25]，多数以主观描述为主，客观描述的标准较少，客观指标多数是肛门测压、钡灌肠以及肌电图检测，与患儿稳定情况关系密切，且难于执行；从目前研究来看，制定一个客观评价体系，对于指导患儿的手术以及术后治疗意义重大。

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*天津市科委基金资助项目(项目编号:10JCYBJC11400)

300074 天津市儿童医院普外科(林虹，詹江华)，内科（朱倩仪)

△通讯作者及审校者 E-mail：Zhanjianghua@yahoo.com

(2010-04-25收稿 2010-08-24修回)

（本文编辑 李国琪）