陈纪林，郭远林

无论中西方国家，冠心病和心房颤动(房颤)都是致残、致死率位居前列的两大心血管疾病，二者在发展和转归上互为恶化，其并存将导致死亡风险加倍。大量的临床试验证据表明，冠心病依靠抗血小板药物减少心血管事件，房颤则依靠口服抗凝药物降低脑卒中等血栓栓塞事件。冠心病合并房颤的抗凝治疗难点在于这两类药物不能完全替代，而联用抗血小板和抗凝药物又面临着出血增加的风险。如何在取得最大获益的同时将出血风险降至最低，这是制定冠心病合并房颤抗凝治疗方案的关键。

1 风险评估

2010年欧洲心脏病学会(ESC)房颤指南推荐的“CHA2DS2-VASc”评分法简便、易于记忆，对非瓣膜病房颤的血栓栓塞风险评估非常实用。“CHA2DS2-VASc”评分最高为9分，其中“CHA2DS2”代表主要危险因素:充血性心力衰竭1分、高血压1分、年龄≥75岁2分、糖尿病1分、血栓栓塞史(卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞)2分;“VASc”代表临床相关的非主要危险因素:血管性疾病(心肌梗死史，主动脉复杂斑块，颈动脉疾病，外周动脉疾病)1分、年龄65～74岁1分、女性1分。评分≥2分者为高危患者，建议长期使用口服抗凝药物治疗，如维生素K拮抗剂，调整国际标准化比值(INR)2.0～3.0;评分1分者为中危患者，建议口服抗凝药物或阿司匹林75～325mg/d治疗，首选前者;评分0分者为低危患者，建议不给予抗栓治疗或阿司匹林75～325mg/d，首选前者。房颤伴机械瓣置换术后或风湿性二尖瓣狭窄患者均为卒中高危，建议长期口服抗凝药物治疗(INR 2.0～3.5)。

在出血风险的评估方面，2010年ESC房颤指南推荐“HAS-BLED”评分法，即高血压、肝功能异常(慢性肝病或胆红素升高2倍或转氨酶升高3倍)、肾功能异常(肾移植或透析或血清肌酐≥200 μmol/L)、卒中史、出血史或倾向、INR不稳定、老年(＞65岁)、酒精滥用、特殊联合用药(如抗血小板药、非甾体抗炎药等)等每项各1分，HAS-BLED评分最高9分，≥3分提示出血高危，此时无论启动口服抗凝药物还是阿司匹林治疗均须密切随访。然而，这一用于长期华法林抗凝患者的评估标准可能并不完全适用于合并抗血小板治疗的冠心病患者，此时应纳入更多的临床情况，如贫血、女性等。还有一点值得特别注意，研究表明阿司匹林的出血风险并不低于华法林，尤其对于老年人群，因此不可低估阿司匹林的出血风险。

2 稳定冠心病

对于药物保守治疗的稳定冠心病患者，若房颤的血栓栓塞风险达高危，建议维生素K拮抗剂(INR 2.0～3.0)单药治疗，不建议加用阿司匹林;栓塞风险中、高危但不适合维生素K拮抗剂治疗者(拒绝服用、无法监测、依从性差等)，可选择阿司匹林(75～100mg/d)+氯吡格雷(75mg/d)或其他口服抗凝药物治疗，但研究表明联用氯吡格雷的出血发生率显著高于阿司匹林单药治疗，因此不适用于因出血风险高而放弃维生素K拮抗剂的患者;栓塞风险低危或中危但伴出血风险的患者，可采用阿司匹林75～100mg/d或氯吡格雷75mg/d单药治疗。

拟择期行经皮冠状动脉(冠脉)介入治疗(PCI)的稳定冠心病患者，若评估房颤的血栓栓塞风险达高危，建议避免选用药物洗脱支架(DES)，或DES仅限于长病变、小血管病变、糖尿病患者等复杂情况，否则尽可能选择金属裸支架(BMS)。BMS术后建议维生素K拮抗剂(INR 2.0～2.5)+阿司匹林(75～100mg/d)+氯吡格雷(75mg/d)三联治疗4周，出血风险高者2～4周，并建议加用质子泵抑制剂(PPI)防治消化道出血，此后维生素K拮抗剂(INR 2.0～3.0)单药终生抗凝;雷帕霉素DES术后建议上述三联抗凝至少3月、紫杉醇DES至少6月，然后维生素K拮抗剂(INR 2.0～2.5)+氯吡格雷(75mg/d)或阿司匹林(100mg/d)双联抗凝至支架术后12月，此后维生素K拮抗剂(INR 2.0～3.0)单药终生抗凝。维生素K拮抗剂抗凝治疗的任何阶段均需密切监测INR及出血倾向。血栓栓塞风险低危的房颤患者因无需维生素K拮抗剂治疗，择期PCI时依照支架术常规抗凝方案。

3 急性冠脉综合征

卒中风险高危的房颤患者合并急性冠脉综合征(ACS)时，若采用药物保守治疗，建议口服抗凝药物如维生素K拮抗剂(INR 2.0～2.5)+阿司匹林(75～100mg/d)+氯吡格雷(75mg/d)三联抗凝治疗3～6月，出血风险极低者建议进一步延长三联抗凝疗程;然后维生素K拮抗剂(INR 2.0～2.5)+氯吡格雷(75mg/d)或阿司匹林(100mg/d)双联治疗至12月，与阿司匹林联用时建议酌情加用质子泵抑制剂;以后维生素K拮抗剂(INR 2.0～3.0)单药终生抗凝治疗。

正在服用治疗剂量华法林的房颤患者，若发生非ST段抬高ACS并拟行PCI治疗，建议介入围手术期首选华法林持续抗凝方案(见“4”)，并首选经桡动脉径路，首选BMS而尽量避免DES;支架术后建议维生素K拮抗剂(INR 2.0～2.5)+阿司匹林(75～100mg/d)+氯吡格雷(75mg/d)三联抗凝6月，出血风险极低者可进一步延长三联抗凝疗程，高出血风险者三联抗凝1月(不可选择DES);继以维生素K拮抗剂(INR 2.0～2.5)+氯吡格雷(75mg/d)或阿司匹林(100mg/d)双联抗凝至术后12月;以后维生素K拮抗剂(INR 2.0～3.0)单药终生抗凝。

正在服用治疗剂量华法林的房颤患者，若发生急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)并拟行直接PCI时，术前常规给予负荷量的阿司匹林、氯吡格雷，首选经桡动脉径路，术中普通肝素酌情减量(激活全血凝固时间250～300 s)，冠脉血栓负荷重者首选血栓抽吸，其次考虑联用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂(GPIs)，首选阿昔单抗，但此时最好使INR≤2，并调整普通肝素剂量使激活全血凝固时间维持于200～250 s;冠脉血栓负荷重而出血风险很高的患者用比伐卢定替代普通肝素+GPI可能更安全。同时，应尽量避免DES而首选BMS，支架术后抗凝方案同非ST段抬高ACS患者。出血风险很高的患者，术中可谨慎暂停华法林抗凝，术后可酌情缩短三联抗凝疗程(BMS 2～4周、DES 3～6月)，然后直接转为口服抗凝药物单一抗凝，同时，密切监测INR使之靠近治疗范围的低限2.0。

血栓栓塞风险低危的房颤患者若发生ACS，因无需口服抗凝药物，则遵从ACS常规抗凝治疗方案。

4 经皮冠状动脉介入治疗围手术期

PCI围手术期因叠加了穿刺部位出血和导管相关血栓的风险，导致抗凝方案进一步复杂化。血栓栓塞风险低危的房颤患者完全依照常规的PCI围手术期抗凝方案，但长期服用口服抗凝药物的房颤患者若需要进行PCI治疗，则面临着围手术期抗凝方案的调整。目前专家建议，对血栓栓塞风险高危的房颤患者，在口服抗凝药物暂停期间(INR 2.0以下)可采用普通肝素或低分子肝素(LMWH)“桥连”治疗，MacDonald等的研究表明，在穿刺相关并发症方面，普通肝素优于低分子肝素，提示桥连治疗首选普通肝素。另一值得推荐的方案是口服抗凝药物持续抗凝方案，即在阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板治疗的同时，持续以治疗剂量的口服抗凝药物抗凝(如，华法林:INR 2.0～3.0)，建议加用质子泵抑制剂预防消化道出血。近来多项研究表明该方案血栓事件率及出血发生率均优于肝素桥连治疗。选择该方案时建议首选经桡动脉径路，择期PCI术中无需追加普通肝素，急性STEMI需紧急PCI时则需追加小剂量普通肝素(30～50 U/kg)。此外，采用该方案时联用GPIs将大大增加出血风险，除非冠脉内存在大量血栓，否则不建议联用GPIs;进行有冠脉穿孔高风险的介入操作，如处理慢性闭塞性病变时，则必须停用华法林而选择肝素桥连方案。

华法林持续抗凝方案至少具备两大优点，首先可以避免恢复华法林时的早期促凝状态，这尤其有益于高危的房颤患者，如合并瓣膜病、新近3～6月或复发的血栓栓塞患者;其次可以避免长疗程桥连治疗(停用华法林至INR稳定恢复至2.0～3.0平均需要9天)，有益于减少出血并发症。此外，若发生致命性大出血也可以通过输注新鲜冰冻血浆和维生素K得以迅速纠正。

5 冠状动脉旁路移植术围手术期

服用口服抗凝药物的房颤患者若需要进行择期冠状动脉旁路移植术(CABG)，建议术前采用普通肝素或低分子肝素桥连治疗，关于术前停用口服抗凝药物的最佳时机目前研究尚少，通常建议CABG术前停用华法林至少达7天为宜。此外，术前需停用氯吡格雷至少达5天，阿司匹林是否停用则根据血栓及出血风险而定，如:BMS术后6周内、DES术后6～12月内拟行CABG者，建议围手术期持续应用阿司匹林。服用口服抗凝药物的房颤患者因ACS而拟尽快行CABG时，必须权衡停用抗血小板治疗并延迟手术所面临的冠脉事件风险与持续抗血小板治疗所面临的术中出血风险;此类患者需紧急CABG时，建议用新鲜冰冻血浆及维生素K拮抗口服抗凝药物的抗凝作用，使INR在1.5以下，同时启用普通肝素抗凝治疗，并建议血管重建的同时采用外科方法进行房颤消融术。在充分止血的前提下，于术后当晚或次晨恢复华法林抗凝，注意应以常规的维持剂量而非负荷剂量开始华法林抗凝。

6 冠心病伴心力衰竭

房颤可独立于冠心病之前而存在，也可发生于冠心病合并心力衰竭之后，研究表明，患者的纽约心功能(NYHA)分级越差，房颤的发病率越高。冠心病心肌梗死、左心室射血分数≤40%的房颤患者属于卒中高危人群，应选择口服抗凝药物长期抗凝(INR 2.0～3.0)，不建议联合阿司匹林治疗，否则将增加出血及心力衰竭再次住院的风险。此外，伴左室附壁血栓的冠心病、心力衰竭、房颤患者，血栓栓塞风险进一步增加，华法林长期抗凝对降低房颤的血栓栓塞风险及冠脉事件均是必要的。

总之，无论合并哪一种类型的冠心病，制定综合抗凝治疗方案的前提都在于全面评估房颤的卒中风险、冠脉事件风险以及患者的出血风险，特别是在DES广泛应用的当今时代，选择支架之前充分评估房颤患者多重抗凝治疗的耐受性对于患者的远期预后是至关重要的。此外，新型抗凝药物强调安全性更好、依从性更佳，如直接凝血酶抑制剂比伐卢定、达比加群以及Xa因子抑制剂磺达肝葵钠、阿哌沙班等，目前均有初步临床试验结果显示出良好的应用前景。我们期待着更多的临床试验证据提供更理想的药物，使抗凝方案更加有效、简便、安全。