李小鹰

回顾2010年有几项重要的慢性心力衰竭临床研究揭晓，其结果对慢性心力衰竭的治疗靶点、药物治疗与器械治疗的思路均带来了新的启示，有可能影响到今后的心力衰竭诊治指南。本文就此进行介绍与点评。

1 心率升高仍是心力衰竭治疗的重要靶点，减慢心率可以改善心力衰竭患者的预后

伊伐布雷定与慢性心力衰竭患者的预后(Ivabradine and outcomes in chronic heart failure，SHIFT)研究［1］，是迄今为止规模最大的慢性心力衰竭预后研究，对37个国家6505例心率≥70次/分的中、重度心力衰竭患者，在常规治疗基础上加入减慢心率药物伊伐布雷定，平均随访23个月，结果显示:与安慰剂相比，主要终点(心血管死亡或心力衰竭住院的复合终点)降低18%(P＜0.0001)，因心力衰竭死亡或住院的风险均降低26%。纳入SHIFT研究的患者均已经接受指南推荐的标准治疗，其中应用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂(ACEI/ARB)、β受体阻滞剂(BBC)、利尿剂和醛固酮受体拮抗剂的比率分别是91%、89%、84%和61%，在此基础上加服伊伐布雷定后预后仍然显著改善，且耐受性良好。

SHIFT研究的启示是:①再次证实心率升高是心力衰竭的重要危险因素，本研究窦性心率＞70次/分的心力衰竭患者基线心率与心血管事件风险增加呈正相关，安慰剂组患者基线心率每增加1次/分，主要终点事件风险增加3%;每增加5次/分，主要终点事件风险增加16%;②再次证实减慢心率可以改善心力衰竭患者的预后，而以往仅有β受体阻滞剂的资料(34个涉及19209例心力衰竭患者的研究荟萃分析)显示心率降低与死亡风险降低呈正比(心率每降低12次/分，死亡风险降低24%);③证实心力衰竭患者在推荐标准治疗基础上加用伊伐布雷定能带来进一步获益。SHIFT研究是伊伐布雷定在心力衰竭治疗中首个多中心随机双盲安慰剂对照研究，按照美国心脏协会/美国心脏病学会(AHA/ACC)指南推荐评价标准，有可能在随后更新的心力衰竭治疗指南中给予Ⅱa类推荐。

2 醛固酮受体拮抗剂依普利酮可以改善轻度收缩性心力衰竭患者的生存率

依普利酮治疗轻度收缩性心力衰竭患者研究(Eplerenone in mild patients hospitalization and survIval study in heart failure，EMPHASIS-HF)［2］，入选2737例纽约心功能分级(NYHA)Ⅱ级、左心室射血分数(LVEF)≤35%心力衰竭患者，在标准化治疗基础上应用依普利酮(醛固酮受体拮抗剂)50mg/d，随访平均21个月，结果与安慰剂相比:心血管死亡和住院联合风险显著降低37%(HR 0.63，95% 可信区间0.54～0.74，P＜0.001)，其中心血管死亡风险降低24%(HR 0.76，95%可信区间0.61～0.91，P=0.01);血钾＞5.5mmol/L的比率增高(11.8% 比7.2%，P＜0.001)，血钾＞6.0mmol/L的比率相似(2.5% 比1.9%，P=0.26)，高血钾导致的撤药率为1.1%。

EMPHASIS-HF研究结果填补了一个空白，因为先前的两个醛固酮受体拮抗剂研究，一个EPHESUS是入选急性心肌梗死3～14天心力衰竭患者，另一个RALES是入选NYHAⅢ～Ⅳ级的患者，结果死亡风险的降低与本次相似。EMPHASIS-HF研究证明了依普利酮对于轻度收缩性心力衰竭患者的明显疗效，这个结果有可能影响心力衰竭指南相关内容的修定。值得注意的问题是高血钾，先前的研究同样如此，EPHESUS研究中血钾＞6.0mmol/L的比率为5.5%，而RALES的先导研究中高血钾的发生率为13% ～20%。由于潴钾是依普利酮的药理作用所致，因此可以通过合用利尿剂来避免。重要的是心力衰竭患者应用依普利酮时必须强调个体化，根据肾功能和电解质情况用药。

3 重组脑钠肽奈西立肽仅能中度改善失代偿心力衰竭患者呼吸困难症状

奈西立肽对失代偿心力衰竭的短期临床疗效(Acute study of clinical effectiveness of nesiritide in decompensated heart failure，ASCEND-HF)研究［3］，入选 7141例失代偿心力衰竭患者，治疗组奈西立肽负荷量 2 μm/kg，继以0.01 μm/(kg·min)维持7天，观察用药后6 h和24 h呼吸困难改善率，及30天全因死亡率和心力衰竭再住院率。结果与安慰剂组相比，奈西立肽组6 h呼吸困难改善率明显增高(44.5%比42.1%，P=0.03)。然而，用药后24 h呼吸困难改善率(RR 1.1，95%可信区间1.03～1.19)、用药后30天死亡率(RR 0.90，95%可信区间0.71～1.14)和心力衰竭住院率(RR 0.99，95%可信区间0.82～1.19)均无明显改善。结果还显示，奈西立肽组肾功能［肾小球滤过率(eGFR)和血肌酐］无减低，但低血压的发生率增高(26.6% 比15.3%，P＜0.001)。

此前的临床研究荟萃分析显示:奈西立肽组与非奈西立肽组比较呼吸困难症状可以中度改善，但30天死亡率有增高趋势(P=0.059)，肾功能恶化患者比例增高(RR 1.52，95%可信区间 1.16～2.0，P=0.003)。ASCEND-HF是迄今规模最大的奈西立肽随机双盲临床研究，其新的发现是:肾功能没有恶化，30天全因死亡率和30天心力衰竭再住院率也无改善。用药6 h后呼吸困难的改善率有明显增高，但是没有达到设计(P＜0.0025才算差异显著)的要求。虽然肾功能没有发现恶化，但是用药后低血压的问题值得注意，奈西立肽组26.6% 患者发生低血压，其中出现低灌注症状者为7.1%，这有可能减弱了总体药物疗效。ASCEND-HF研究提示奈西立肽应用中必须注意导致低血压的因素(如血容量，用药剂量，合用药物情况等)以避免低血压的发生。奈西立肽的临床疗效究竟如何尚需更多的研究资料证实。

4 轻中度心力衰竭患者给予埋藏式心律转复除颤器联合心脏再同步化治疗可以改善生存率

再同步化—除颤治疗轻中度心力衰竭(Resynchronization-defibrillation for ambulatory heart failure trial，RAFT)研究［4］，入选1798例轻中度(NYHAⅡ～Ⅲ级)心力衰竭和左室功能障碍的患者(LVEF≤30%，QRS≥120 ms，或起搏QRS≥200 ms)，在接受药物和埋藏式心律转复除颤器(ICD)治疗基础上联合心脏再同步化治疗(CRT)，随访40个月，ICD联合CRT治疗组与单用ICD组相比，全因死亡和心力衰竭住院风险下降25%(HR 0.75，95%可信区间0.64～0.78)，其中，女性、QRS≥150 ms、LVEF＜20%、左束支传导阻滞(LBBB)、糖尿病患者受益更明显。该结果提示，对于轻中度心力衰竭患者，ICD联合CRT治疗是一种有价值的治疗方式。

RAFT-HF研究并不是首次将入选对象扩大到轻中度心力衰竭患者的研究。2009年以前相似的两项重要研究MADIT-CRT和REVERSE的入选对象为NYHA I～Ⅲ级患者，结果显示心力衰竭症状减轻，心力衰竭住院率减低，生活质量提高。这两项结果导致了欧洲心脏病协会(ESC)的器械治疗慢性心力衰竭指南相关内容的修订。如2005ACC/AHA，ESC指南推荐:在已接受充分规范药物治疗仍然LVEF≤35%、窦性节律、NYHAⅢ级或能活动的Ⅳ级患者，若心脏不同步即近期QRS≥120 ms则应当接受CRT(联合或不联合ICD)治疗，除非有禁忌证(I-A)。而2010年ESC心脏再同步化治疗指南更新推荐:CRT尤其是CRT-D用于下列患者(I-A):在优化药物治疗下NYHAⅡ级、LVEF≤35%、QRS≥150 ms、窦性节律。ESC更新指南放宽了器械治疗慢性心力衰竭的适应证，将经过优化药物治疗的NYHAⅡ级且宽QRS波的患者也列入适应证，使器械治疗成为心力衰竭二级预防的策略之一，是一项重大的进展。虽然RAFT-HF并非首次扩大适应证，然而与上述两项研究结果不同的是首次证实了ICD联合CRT治疗可以明显降低NYHAⅡ～Ⅲ级患者的全因死亡率(HR 0.75，95%可信区间0.62～0.91，P=0.003)，其中NYHAⅡ级患者结果同样明显(HR 0.71，95%可信区间0.56～0.91，P=0.006)。尽管如此，我国的慢性心力衰竭诊断治疗指南尚未随之进行修改，适应证仍是NYHAⅢ级或能活动Ⅳ级、LVEF≤30%的患者。在今后此项指南的修订中需要考虑的问题:一是器械治疗价格昂贵，NYHAⅡ级的患者常可无明显症状且能正常生活，20～30万元人民币的治疗费用是否能被接受;二是技术操作要求高，CRT或CRT-D三腔起搏导管的置入如果不到位则无法实现再同步化;三是仅有RAFT-HF研究证实了随访40个月全因死亡率的降低，尚需更多的长期随访结果资料。

［1］Swedberg K，Komajda M，Bohm M，et al.Ivabradine and outcomes in chronic heart failure(SHIFT):a randomised placebo-controlled study.Lancet，2010，376(9744):875-885.

［2］Zannad F，McMurray JJ，Krum H，et al.Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms.N Engl J Med，2011，364(1):11-21.

［3］ASCEND-HF study Clinical trial results database:Nesiritide-vasodilators therapy for heart failure.http://www.trialresultscenter.org/study7337-ASCENDHF.htm.

［4］Tang AS，Wells GA，Talajic M，et al.Cardiac-resynchronization therapy for mild-to-moderate heart failure.N Engl J Med，2010，363(25):2385-2395.