李少磊, 罗 妍, 王莉华, 李德江

(三峡大学 化学与生命科学学院,湖北 宜昌 443002)

1,3,5-噁二唑类化合物具有抗癌、消炎、止痛、降压、解痉挛、消水肿，灭菌及杀虫活性[1,2]，而1,3,4-噁唑啉类化合物有杀虫、杀菌、抗爱滋病毒和抗惊厥等生物活性，其应用前景颇受青睐[3～7]。含氟的化合物也是重要的杀菌和抗真菌剂, 例如氟康唑其抗菌谱广，毒性低，既可口服又可静注给药，具有良好的药动学特性。

为了寻找更强、更好的杀菌、抗癌活性的化合物，我们设想将对氟苯基和噁二唑环或噁唑啉环构筑于同一分子，期望获得新的具有生物活性的化合物。本文报道对氟苯甲酸甲酯在无水乙醇中与80%水合肼反应，制得对氟苯甲酰肼(1); 1与苯甲醛反应制得对氟苯甲酰腙(2); 2与乙酸酐或丙酸酐反应后再脱水环化合成了2-苯基-3-乙酰基-5-对氟苯基-1,3,4-噁唑啉(3)或2-苯基-3-丙酰基-5-对氟苯基-1,3,4-噁唑啉(4, Scheme 1)。1与苯甲酰氯反应制得N-对氟苯甲酰基-N′-苯甲酰肼(5)； 5在POCl3存在下脱水环化合成了2-苯基-5-对氟苯基-1,3,4-噁二唑(6, Scheme 1)。新化合物3，4和6的结构经1H NMR， IR， MS和元素分析表征。用MTT方法评价了其对HepG-2, A549-1和231-2癌细胞株的体外生长抑制活性。结果表明，3，4和6均具有潜在的体外抑制癌细胞生长活性，其中3的活性最强。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-4型熔点仪(温度计未经校正)；Varian Mercury 400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Nicolet Nexus 470型红外光谱仪(KBr压片);Finnigan Trace型质谱仪；Vario EL Ⅲ型元素分析仪。

1,2和5参照文献[8]方法合成；其余所用试剂均为化学纯或分析纯。

1.2 合成

(1) 3和4的合成

在三颈瓶中加入2 650 mg(2.5 mol),乙酸酐12.5 mL,搅拌下回流反应2 h(TLC跟踪)。冷却至室温，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶得白色晶体3610 mg，产率80%, m.p.93℃～94 ℃;1H NMRδ: 2.35(s, 3H, CH3), 7.00～7.13(m, 3H, 2-H, ArH), 7.22～7.824(m, 5H, ArH), 7.87～8.02(m, 2H, ArH); IRν: 3 075, 1 663, 1 606, 1 427, 1 216, 1 154 cm-1; MSm/z: 284(M+, 21%); Anal.calcd for C16H13N2O2F: C 67.59, H 4.61, N 9.85; found C 67.37, H 4.76, N 9.69。

用类似方法合成白色晶体4(用50%丙酮重结晶) 630 mg，产率78%, m.p.85 ℃～87 ℃;1H NMRδ: 1.19(t, 3H, CH3), 2.72(q, 2H, CH2), 7.06～727(m, 3H, 2-H, ArH), 7.36～7.91(m, 5H, ArH), 8.13～8.16(m, 2H, ArH); IRν: 3 046, 1 712, 1 632, 1 606, 1 447, 1 235, 1 104 cm-1; MSm/z: 298(M+, 15%); Anal.calcd for C17H15N2O2F: C 68.44, H 5.07, N 9.39; found C 68.62, H 5.13, N 9.18。

(2)6的合成

在圆底烧瓶中加入51.32 g和POCl310 mL,搅拌下回流反应7 h(TLC跟踪)。冷却至室温，倒入碎冰(100 mL)中搅拌1 h，抽滤，滤饼用水洗涤，无水乙醇重结晶得白色晶体6910 mg，产率81%, m.p.152 ℃～154 ℃;1H NMRδ: 7.22～7.53(m, 2H, ArH), 7.53～7.57(m, 3H, ArH), 8.13～8.17(m, 4H, ArH); IRν: 3 050, 1 611, 1 555, 1 488, 1 139 cm-1; MSm/z: 240(M+, 100%); Anal.calcd for C14H9N2OF: C 69.99, H 3.78, N 11.66; found C 69.83, H 3.67, N 11.79。

1.3 体外抗癌活性评价

以3,4和6作为供试样品，丝裂霉素(20 μg·mL-1)作为阳性对照组。以DMSO为溶剂配制药液(1.0×10-2μg·mL-1)，用RPMI-1640(Roswell Park Memorial Institute)稀释到所需浓度。取对数生长期的肝癌细胞(HepG-2)[或肺癌细胞(A549-1),乳腺癌细胞(231-2)]以每孔6 000个细胞接种于96孔板，培养隔夜后，加入不同浓度药液。48 h后弃去培养基，每孔加入5 g·L-1的MTT溶液20 μL,继续培养4 h,弃去上层清液，每孔加入DMSO 150 μL,轻轻振荡30 min,用酶标仪在492 nm波长处测其吸光度(A)。按下式计算药液对癌细胞的抑制率(%),然后以各药物浓度对数值对各浓度下的抑制率作线性回归，从所得剂量-效应方程计算出各供试样对实验癌细胞的半数抑制浓度(IC50/μg·L-1)。

2 结果与讨论

3,4和6的体外抗癌活性测试结果见表1。由表1可见，3,4和6均具一定的体外抗癌活性；其中3与丝裂霉素的抗癌效果相当。3相对于丝裂霉素要便宜很多，因而具有良好的市场前景。

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表 1 3, 4和6的体外抗癌活性测试结果Table 1 The test results of 3, 4 and 6 in vitro anticancer activity

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