冯志强, 尹承烈

(1. 中国医学科学院 北京协和医学院 药物研究所,北京 100050; 2. 北京师范大学 化学化工学院,北京 100875)

手性5-氧代-2-吡咯烷甲醇(Ⅰ)是一类重要的手性助剂和手性催化剂前体。作为手性助剂，丁渝等合成了仿生杀虫剂光学活性二氯代拟除虫菊酸；日本国家放射科学研究所[1]合成了光学纯顺式β-内酰氨和苯丙氨酸衍生物；Mikael Bergdahl等[2]高立体选择性地完成了烷基铜对α,β-不饱和酰氨的共辄加成。作为手性催化剂前体，Ⅰ可被还原为手性吡咯烷甲醇，成为二烷基锌对醛加成、异佛尔酮不对称催化氢化等反应的有效手性催化剂[3，4]；E.J.Corey等[5]合成的称为“化学酶”的手性催化剂能够高度对映选择催化还原各类前手性酮，其催化剂前体也是Ⅰ；另外，Ⅰ与氯化二苯基磷及铑结合生成的烯丙醇是不对称氢化的有效手性催化剂[6]。

为了进一步研发新的手性助剂和以Ⅰ为手性前体的催化剂，探讨Ⅰ的结构与催化活性的关系，本文以价廉易得的光学纯L-谷氨酸(1)为手性原料，经加热脱水环化制得L-焦谷氨酸(2);2经甲酯化制得3;3与格氏试剂(4a～4f)加成合成了6个未见文献报道的手性α,α-二烃基-5-氧代-2-吡咯烷甲醇(5a～5f, Scheme 1),其结构经比旋光度,1H NMR, IR和元素分析表征。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Yanaco MP-500型微量熔点仪(温度计未校正);Perkin Elmer 241MC型旋光仪;Jeol,PMX-60型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);HITACHI260-50型红外光谱仪(KBr压片);Perkin-Elmer 240C型元素分析仪。

1．2 合成

(1)3的合成

在单口烧瓶中加入2 10 g(77.5 mmol),甲醇100 mL,氯仿5 mL和强酸性阳离子交换树脂5 g，装上填有4 Å分子筛的索氏提取器，搅拌下回流反应8 h。冷却至室温，抽滤，滤液蒸除溶剂得稠状清液310.7 g(IR谱图未见2 500 cm-1～ 3 000 cm-1羧基宽峰)。

(2)5的合成(以5a为例)

在干燥的三颈烧瓶中放入镁条(41 mmol),烘烤下用氮气冲洗，冷却至室温，加入无水THF 10 mL，搅拌下滴加邻甲氧基溴苯(40 mmol)的THF(40 mL)溶液，制得邻甲氧苯基格氏试剂(4a)。

在氮气冲洗过的干燥烧瓶中加入3(10 mmol)的THF(20 mL)溶液,搅拌下于0 ℃滴加4a(0 ℃～5 ℃),滴毕，反应过夜。冰浴冷却下滴加氯化氨饱和水溶液至沉淀完全溶解，分液，水层用氯仿(3×20 mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥过夜，蒸除溶剂得浅棕色黏稠液体,放置3 d得浅粉色晶体，用苯重结晶得白色晶体(S)-(+)-α,α-二(邻甲氧苯基)-5-氧代-2-吡咯烷甲醇(5a)。

用类似方法合成5b～5f。

2 结果与讨论

L-焦谷氨酸(2)的合成方法[8，9]较多，但由L-谷氨酸一步合成2主要有两种形式，直接加热脱水和溶液加热脱水。直接加热脱水虽然产率较高，但有部分外消旋化[10，11]。本文采用水溶液加热脱水收到了较好效果。在反应中控制溶液的pH 4～5，中性或强酸，强碱环境均不利于反应，弱酸，弱碱条件下较好，反应速度快且平衡有利于产物生成。控制反应温度105 ℃～120 ℃，温度太低反应速度慢，温度过高会有外消旋产物生成。反应进程用层析滤纸监测[0.25%样品溶液20μL点于层析滤纸上，展开剂：V(正丁醇) ∶V(冰醋酸) ∶V(水)=3 ∶1 ∶1，显色剂：茚三酮]。

在2的甲酯化过程中采用强酸型阳离子交换树脂作催化剂，可避免采用酸催化引入杂质。以4 Å分子筛为脱水剂，加入少量氯仿形成氯仿-甲醇-水共沸体系，可以降低回流温度，达到充分除水的目的。后处理只需要过滤和蒸除溶剂，不蒸馏直接使用可避免高温导致的产品外消旋化。

[1] Ikota N, Hanaki A. Synthetic studies on optically activeβ-lactams.Asymmetric synthesis ofβ-lactams by the cyclocondensation utilizing chiral heterocyclic compounds derived from L-(+)-tartaric acid and (S)-glutamic acid[J].Heterocycles,1984,22(10):2227-2230.

[2] Mikael B, Tommy I, Martin N. Diastereoselectivity in iodotrimethyl silane-promoted conjugate additions of organocopper reagents to chiralα,β-unsaturated Imides and amides[J].Tetrahedron Lett,1995,36(18):3227-3230.

[3] Soai K, Ookawa A, Kaba T,etal. Catalytic asymmetric induction.Highly enantioselective addition of dialkylzincs to aldehydes using chiral pyrrolidinylmethanols and their metal salts[J].J Am Chem Soc,1987,109:7111-7115.

[4] Sípos E, Tungler A, Bitter I,etal. (S)-α,α-Diphenyl- and (S)-α,α-dinaphthyl-2-pyrrolidinemethanol as chiral modifiers in asymmetric heterogeneous catalytic hydrogenation of isophorone[J].Journal of Molecular Catalysis A:Chemical,2002,186(1-2):187-192.

[5] Corey E J, Bakshi K R, Shibata S,etal. A stable and easily prepared catalyst for the enantioselective reduction of ketones.Applications to multistep syntheses[J].J Am Chem Soc,1987,109:7925-7926.

[6] Ait A M, Allaoud S, Karim A,etal. Catalytic synthesis of (R)- and (S)-citronellol by homogeneous hydrogenation over amidophosphinephosphinite and diaminodiphosphine rhodium complexes[J].Tetrahedron:Asymmetry,1995,6(2):369-370.

[7] 冯志强. 以L-焦谷氨酸为手性源的不对称合成研究[D].北京:北京师范大学,1995.

[8] Foreman F W. The transformation of glutaminic acid into L-pyrrolidonecarboxylic acid in aqueous solution[J].Biochem J,1914,8:481-493.

[9] Beecham A F. The action of ammonia and other bases onγ-methyl andγ-ethyl L-glutamate[J].J Am Chem Soc,1954,76(18):4615.

[10] King J A, Mcmillan F H. The reaction of glutamic acid with acetic anhydride and pyridine[J].J Am Chem Soc,1952,74(11):2859-2864.

[11] Beecham A F. L-pyrrolidonecarboxylic acid[J].J Am Chem Soc,1954,76(18):4613-4614.