师建华 ，王 梅 ，孟 歌 ，周 凯 ，赵桂兰

（1.西安交通大学继续教育学院，陕西西安 710061；2.西安交通大学医学院药学系，陕西西安 710061）

艾司西酞普兰合成路线图解

师建华1，王 梅2，孟 歌2，周 凯2，赵桂兰2

（1.西安交通大学继续教育学院，陕西西安 710061；2.西安交通大学医学院药学系，陕西西安 710061）

本文综述了手性抗抑郁药物艾司西酞普兰的11条合成路线，主要分为拆分法和手性合成法两大类，这两类方法各有优势。通过拆分法获得艾司西酞普兰原料成本较高，操作条件苛刻，且拆分过程复杂；而采用不对称法可直接合成所要求的异构体，可明显提高药品质量和生产效率，降低终产物的生产成本。两种方法各有特点，后一种合成法则为优选方法。

艾司西酞普兰；合成路线；图解；拆分；手性合成

艾司西酞普兰（Escitalopram）（标号为1）又名来士普，化学名为(+)-(s)-1-[3-(二甲氨基)-丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-腈，是外消旋体西酞普兰的S-异构体。由丹麦Lundbeck公司开发，于2002年3月15日在瑞士首次上市[1]。本品用于治疗抑郁症[2]，能增进中枢神经系统5-羟色胺（5-HT）能神经元的作用，抑制5-羟色胺的再摄取，与西酞普兰相比，本品对5-羟色胺的选择更强[3-4]。该药用量比目前市场上的药物用量减半，且起效快，安全性高。本文对艾司西酞普兰的合成方法进行归纳总结。

1 合成路线分析

艾司西酞普兰的合成主要分为拆分法和手性合成法两大类，拆分法是以原有的西酞普兰的合成方法为基础，后进行拆分；手性合成法是新近发展起来的一类合成艾司西酞普兰的方法，其原料成本低，产品效率好。以下是对1的11种合成方法的归纳总结。

1.1 拆分法

A法：由对苯二甲酸(2)与多聚甲醛在发烟硫酸的作用下合成5-羧基苯酞(3)，3与二氯亚砜经酸化得到1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰氯(4)，4与2-氨基-2-甲基-1-丙醇缩合得1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-(1-羟基-2,2-二甲基)酰氨(5)，5经二氯亚砜环合得5-(2,2-二甲基-2,5-二氢口恶唑-4-基)-1-(3H)异苯并呋喃(6)，6与4-氟苯基氯化镁进行格氏反应，不经分离纯化即与3,3-二甲基氨基丙基氯化镁再次进行格氏反应得1-(2,2-二甲基-2,5-二氢口恶唑-4-基)-2-羟甲基苯基-4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-丁醇(7)，7在甲磺酰氯的存在下，经环合在POCl3下水解得外消旋的西酞普兰(9)[5]，9经拆分纯化得1。该路线虽然避免了活泼的羧基和格氏试剂发生反应，但是羧基保护和脱保护等操作明显增加了合成工艺的复杂性。

B法：4与吗啉盐形成1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰吗啉(10)，该酰胺10经2次格氏反应，在甲磺酰氯的存在下得1-3-(二甲氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)吗啉基甲(11)，11经还原后得5-甲酰基-1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃(12)，12与盐酸羟胺生成1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-肟(13)，13在乙酸酐溶剂中脱水合成外消旋西酞普兰9[5]，9经拆分纯化得1。

C法：3与叔丁醇进行酯化反应得1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲酸叔丁酯(14)，14再与4-氟苯基溴化镁和3,3-二甲基氨基丙基氯化镁进行2次格氏反应得4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基甲酸叔丁酯(15)，15再经环合，水解得9的外消旋体混合物[5]，9经拆分纯化得1。

D法：3经氯化亚砜酰氯化、氨水酰胺化和环丁砜脱水等反应制得1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-腈[6](16)，16与4-氟苯基氯化镁进行格氏反应得4-(4-氟苯基)-3-(羟甲基)苯腈(17)，17与叔丁醇氯进行酯化反应得5-氰基-2-(4-氟苯甲酰基)苯基叔丁酯(18)，18在氰化钠溶液中与3,3-二甲基氨基丙基氯化镁进行格氏反应得9，9经拆分纯化得1。

1.2 手性合成法

E法：以16为原料与4-氟苯基氯化镁和3,3-二甲基氨基丙基氯化镁进行2次格氏反应得中间体(19)，19在乙酸中水解得外消旋的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苄腈(20)，20与草酸作用生成草酸盐，再在对甲苯磺酰氯中处理得1[7]。

F法：以E法中合成的外消旋二醇20与光学纯的物质(＋)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酰氯反应，生成非对映的醚的消旋体混合物(21)，21用(＋)-对二甲苯酒石酸处理，再经HPLC 分离[8]，得纯的 1。

G法：以外消旋的二醇20为原料，在醇中与EDTA缩合反应后得22，采用黑曲霉菌中的酯酶对22进行反复拆分得异构体23，于0℃下，在惰性氮气氛围中，23与三苯基膦混合，缓慢加入THF的偶氮二乙酸酯和叔丁醇钠，用碱脱保护，最后加入草酸得艾司西酞普兰的草酸盐为光学纯化合物[9]。

H法：以4-硝基邻苯二酰亚胺(24)为起始原料，在碱性条件下经锌粉还原先合成5-氨基异苯并呋喃-1-酮(25)，氨基用NaI取代生成5-碘基异苯并呋喃-1-酮(26)，然后与对氟苯基氯化镁以及3,3-二甲基丙基氯化镁进行2次格氏反应得4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-[2-(羟甲基)-4-碘苯]-1-丁醇(27)，27再用(＋)-对二甲苯酒石酸和甲磺酰氯分离，最后氰化得1[10]。

I法：以5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃(28)为起始原料，与3-氨基丙基氯化镁进行格氏反应得5-氰基-1-(3-丙氨基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃(29)，将29溶解、甲基化后，再与氰化钠进行取代反应，可得纯的1[11-12]。

J法：以5-溴异苯并呋喃-1-酮(30)为原料，与4-氟苯基氯化镁进行格氏反应得4-溴-2-(羟甲基)苯基-(4-氟苯基)甲酮(31)，31经氢化锂铝还原得2'-羟甲基-4'-溴苯基-4-氟苯基甲醇(32)，32在磷酸溶剂中缩合后与3,3-二甲基氨基丙基氯化镁进行格氏反应得(33)，33与氢化铜取代后，在手性固定相中用对甲苯磺酰氯拆分纯化得1[13]。

K法：以L法中的中间体32为原料，与3,3-二甲基氨基丙基氯化镁进行格氏反应得外消旋的5-溴-2-[3-(二甲氨基)-2-羟基]丙基-2-(4-氟苯基)苯甲醇(34)，34 经醚化、环合得3-(5-溴-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)-N,N-二甲基-1-丙胺(35)，35在惰性条件下的酸性溶液，如盐酸中转化为盐3-[5-溴-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-N,N-二甲基-1-丙胺的盐酸盐(36)，36在质子溶剂中，于120～200℃下与氰化铜反应，加入有机溶剂提取得纯的1[14]。

艾司西酞普兰的合成方法如图1所示。

2 结论

作为一种手性药物，艾司西酞普兰与其他同类药相比有更好的疗效和较低的毒副作用，近30年来，人们对这种结构复杂的手性药物合成方法研究较多。本文对艾司西酞普兰的合成路线进行了归纳总结，主要分为拆分法和手性合成法两大类。拆分法获得艾司西酞普兰原料成本较高，操作条件苛刻，且拆分过程复杂；采用不对称法可直接合成活性异构体，明显提高了药物质量和合成效率，降低了其生产成本。总之，两种方法虽然各有特点，但后一种手性合成法无疑是一种制备该药物的优选方法。

图1艾司西酞普兰的合成路线

[1]赖树清.抗抑郁药草酸-s-西酞普兰[J].世界临床药物,2003,24(12):762-763.

[2]江一帆.世界最新药物手册[M].北京:中国药物科技出版社,1994:330.

[3]司天梅,舒良.关于抗抑郁药艾司西酞普兰[J].临床精神医学杂志,2007,17(1):68-69.

[4]Owens MJ,Knight DL,Nemeroff CB.Second generation SSRIs:human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine[J].Biol Psychiatry,2001,50(5):345-350.

[5]余红霞,郭峰.西酞普兰合成路线图解[J].中国医药工业杂志,2003,34(10):535-536.

[6]吴秋业,廖洪利,赵惠清,等.氢溴酸西酞普兰的合成[J].中国医药工业杂志,2005,36(1):6-7.

[7]Kumar KV,Umar KM,Sivakumaran M.An improved process for the preparation of escitalopram[P].WO:2007012954.2007-02-01.

[8]Laxman GS,Prafulla DP,Ambati NB,et al.Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts[P].WO:2006106531.2006-10-12.

[9]G.科蒂切利,R.萨尔维蒂,C.贝尔托尼.合成艾司西酞普兰的化学酶法[P].CN:101203614.2006-12-28.

[10]Muddasani PR,Talasila SR,Nannapaneni VC.A process for the preparation of escitalopram[P].WO:2006025071.2006-03-09.

[11]Venkataraman S,Thippanna MV,Jayan VP,et al.Preparation of escitalopram[P].WO:2005047274.2005-05-26.

[12]Kaushik VK,Mohammed UK,Bobbali NR,et al.Process for the preparation of escitalopram[P].EP:2017271.2009-01-21.

[13]张春文,孙维宁,韩建国.西酞普兰合成工艺的研究进展[J].化学工程师,2008,22(12):30-33.

[14]Muddasani PR,Talasila SR,Nekkanti SR,et al.A process for the preparation of high purity escitalopram[P].WO:2005049596.2005-06-02.

Graphical synthetic routes of Escitalopram

SHI Jianhua1,WANG Mei2,MENG Ge2,ZHOU Kai2,ZHAO Guilan2
(1.School of Continuing Education,Xi'an Jiaotong University,Xi'an 710061,China;2.School of Medicine,Xi'an Jiaotong University,Xi'an 710061,China)

Graphical synthetic routes of the chiral anti-depressant drug Escitalopram were reviewed in this article.These eleven kinds of methods could be divided into two main groups,including resolution methods and asymetric synthesis routes.Escitalopram could be obtained by resolution methods with high cost,harsh conditions and complex workups.Citalopram isomer with an improved quality could be produced through direct asymetric synthesis route by increasing the production efficiency and reducing the cost of the target molecule significantly.Each of them has different merit,while the asymetric methods are preferential.

Escitalopram;Synthetic routes;Graphics;Resolution;Asymetric synthesis

R978.7

A

1673-7210（2010）02（c）-015－03

孟歌（1968-），女，博士，副教授，硕士生导师，从事药物合成与构效关系研究。

2009-10-14）