赵志英 马莉莉 姜林娣

(复旦大学附属中山医院风湿内科,上海 200032)

肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)在风湿病炎性病变和损伤中起着重要的作用。近10余年,TNF拮抗剂的应用越来越广泛,目前主要用于治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)、强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)、银屑病关节炎(psoriatic arthritis,PsA)等。然而,许多研究提示其免疫抑制作用可能会使感染的风险增加。本研究通过对应用肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)拮抗剂及未用或既往用过但已停用的患者进行为期5个月的随访,分析冬季发生上呼吸道感染的风险是否增加,从而为指导更合理应用TNF拮抗剂及治疗期间是否需要预防感染提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2009年9月—2010年1月在本院风湿免疫科门诊及住院患者60例。AS患者符合修订的纽约诊断标准(1984年),RA患者符合美国风湿病协会诊断标准(1987年),其他疾病均符合相应的国际或国内的诊断标准。将患者分为A、B两组,A组为自2009年9月开始或持续接受TNF拮抗剂治疗至今的患者,共29例,其中男性13例,女性16例;平均年龄41±17(15～67)岁;病程88±81(6～300)个月;有葡萄膜炎1例,髋关节受累8例,AS 20例、RA 9例。B组为从未应用或2009年9月起已经停用TNF拮抗剂治疗的患者,共31例,其中男性17例,女性14例;平均年龄42±18(18～77)岁;AS 14例、RA 3例、系统性红斑狼疮7例、多发性大动脉炎3例、多发性肌炎/皮肌炎 2例、成人Still病 1例、肺间质病变1例,病程 30±46(1～240)个月;有葡萄膜炎 1例,髋关节受累6例,肺间质病变5例。进一步将B组分为两个亚组,B1组为2009年9月前停用TNF拮抗剂的患者,共9例,男性2例,女性7例;平均年龄41±24(18～77)岁,病程46±75(1～240)个月;B2组为从未接受该治疗的患者,共22例,其中女性 7例;平均年龄43±16(20～75)岁,病程24±26(2～120)个月。

1.2 治疗药物分析 在治疗方面,A组患者予以肿瘤坏死因子拮抗剂治疗,其中依那西普25例(每次25 mg,每周2次,皮下注射),英夫利昔单抗4例(每次 100～200 mg,第 0、2 、6 周各 1次,以后每8 周 1次);B组患者口服强的松治疗,剂量每日 20～60 mg。两组炎性关节炎患者并应用甲氨蝶呤(M TX,每周 10～15 mg),或联用柳氮磺胺吡啶、雷公藤、来氟米特中的1种或2种。

1.3 观察指标 治疗期间检测血免疫球蛋白(IgG 、IgA 、IgM)、T 细胞亚群(CD3、CD4、CD8、CD4/CD8,CD19,NK)、红细胞沉降率(ESR)、C 反应蛋白(hs-CRP)及血常规(白细胞计数、血红蛋白、血小板计数)。于2010年2月初通过门诊、住院或电话调查患者在2009年11月—2010年1月发生上呼吸道感染的情况。

1.4 统计学处理 以SPSS10.0统计软件进行分析,数据用均数±标准差或频数表示,统计学方法包括配对t检验、秩和检验及 χ2检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般情况及临床表现 在两组患者在性别、年龄、病程上的差异均无统计学意义。

2.2 实验室指标比较(表1) A组与B组相比,A组CD4水平低于B组,A组的自然杀伤细胞(NK)、C反应蛋白(CRP)及白细胞计数水平均高于B组,且差异有统计学意义(P＜0.05)。A组各项指标与B1组的差异均无统计学意义(P＞0.05),但是与B2组相比,A组的CD4水平低于B2组,A组的NK、CRP、白细胞计数及血小板计数均高于B2组,且差异有统计学意义(P＜0.05)。

表1 各亚组实验室指标的比较

2.3 上呼吸道感染随访情况 5个月的随访结果显示,A组患者发生上呼吸道感染共10例,频数13次;B组发生上呼吸道感染共9例,频数11次,其中B1组3例,B2组6例。A组与各亚组上呼吸道感染发生率均无显著差异(P＞0.05)。且A、B组因上呼吸道感染采用静脉用药情况亦无显著差异(P=0.57)。

3 讨 论

自1993年发现肿瘤坏死因子拮抗剂可抑制与风湿病的发生发展有关的致炎细胞因子TNF后[1],其于1998年被首次批准应用于RA的治疗[2],其治疗RA、AS等风湿病的疗效也已得到肯定[3-6]。TNF是机体产生的一种重要的生理介质,参与炎症和免疫应答。RA和AS患者滑液中TNF的水平显著升高,在关节破坏和病理性炎症中起重要作用。因此,TNF拮抗剂在缓解病情进展和减轻症状方面显示出了明显的疗效。目前,我国应用的肿瘤坏死因子拮抗剂主要有两种,即依那西普和英夫利昔单抗。依那西普是注射用重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白,可竞争性抑制TNF结合至细胞表面的TNF受体;英夫利昔单抗是抗 TNF-α IgG1κ同型链单克隆抗体,可高亲和性地结合可溶的及膜结合的TNF-α,从而减少TNF-α和受体的结合。

理论上讲,TNF既是重要的炎性细胞因子,又是机体对抗感染的重要的固有免疫因子,如果TNF受到过度抑制,则可能发生一些不良反应,特别是增加发生感染的概率。大量临床试验显示TNF拮抗剂最常见的不良反应是继发感染,特别是呼吸系统感染[7-8],甚至出现败血症及死亡。Askling等[9]报道,RA患者容易患结核病,而RA患者在接受TNF拈抗剂治疗后,其发生结核病的危险是不接受TNF拮抗剂治疗RA患者的4倍。Crum等[10]报道的与TNF拮抗剂相关的感染案例中,患者发生了播散性结核、隐球菌性肺炎、肺炎链球菌性肺炎等。但目前在应用TNF拮抗剂治疗期间发生严重感染的风险相对较低。Klareskog等[11]报道的1项依那西普的长期安全性研究,在2054例来自欧洲和北美患者的长期随访中,需要住院和静脉输注抗菌药物处理的感染率是每人每年0.04次,与安慰剂组感染率的差异无统计学意义。

冬季是呼吸道感染的高发季节,在普通人群中,上呼吸道感染的发生率明显升高。正在接受TNF拮抗剂治疗的风湿病患者发生上呼吸道感染的风险可能更大,且更严重。本研究结果发现,同未接受TNF拮抗剂及曾经接受过但已停用的患者相比,正在应用TNF拮抗剂治疗的患者发生上呼吸道感染的风险并未增加,且无一例患者发生严重感染。而静脉用药情况在各组间亦无显著差异。说明应用TNF拮抗剂不增加上呼吸道感染的风险。

TNF拮抗剂为风湿病患者的治疗带来了新的治疗手段,本研究提示相对于应用糖皮质激素及甲氨喋呤(MTX)治疗的患者,TNF拮抗剂引起上呼吸道感染的风险并未增加。

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6 Braun J,Brandt J,Listing J,et al.Longterm efficacyand safety of infliximab in the treatment of anky losing spondylitis：anopen,observational,extension study of a three-month,ran-domized,placebo-controlled trial[J].Arthritis Rheum,2003,48(8)：2224-2233.

7 Sfriso P,Salaffi F,Montecuccoc M,et al.M onitorNet：the I-talian multi-centre observational study aimed at estimating the risk/benefit profile of biologic agents in real-world rheumatology practice[J].Reumatism,2009,61(2)：132-139.

8 Katikireddi VS,Whittle SL,Hill CL,et al.Tumour necrosis factor inhibito rs and risk of seriousinfection in rheumatoid arthritis[J].International Journal of Rheumatic Diseases,2010,13(1)：12-26.

9 Askling J,Fored CM,Brandt L,et al.Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated withtumor necrosis factor antagonists in Sweden[J].Arthritis Rheum,2005,52(7)：1986-1992.

10 Crum NF,Ledeman ER,Wallace M R.Infections associated with tumor necrosis factor-alpha antagonists[J].M edicine(Baltimore),2005,84(5)：291-302.

11 Klareskog L,Lundberg I.Future treatment of rheumatism.A compromise in the game between inflammation and infections[J].Lakaaidningen,2000,97(1-2)：30-33.