周 静，韩明玥

（1.赤峰学院；2.赤峰学院第一附属医院 乳腺外科，内蒙古 赤峰 024000）

血浆脂蛋白（a）水平及apo(a)五核苷酸重复序列基因多态性相关性研究

周 静1，韩明玥2

（1.赤峰学院；2.赤峰学院第一附属医院 乳腺外科，内蒙古 赤峰 024000）

lp(a)是动脉粥样硬化发生发展的独立危险因子.血浆lp(a)水平及apo(a)基因五核苷酸重复序列（TTTTA）(pentanucleotide repeat,PNR)的多态性与冠心病、心肌梗死、脑卒中及肿瘤的发生发展均具有相关性.

lp(a)；apo(a)；五核苷酸重复序列

1963年Berg等发现了一种LdL的抗原“变异体”，即脂蛋白（a）(lipoprotein(a),lp(a)).lp（a）由蛋白质和脂类物质两部分组成，脂类物质与LDL的相似，主要是胆固醇，而蛋白质部分由apo B-100和apo(a)通过二硫键共价结合而成.apo B-100蛋白疏水性极强，部分被包埋在lp(a)颗粒内部，分子量无明显个体差异，而apo(a)基因具有多态性，且其表型具有地区种族差异性、受遗传基因控制、每个个体的基因型是终身固定的，不会因身体状况而发生改变，因此apo(a)的基因型决定了lp(a)的特性.

人apo(a)基因定位于6 q 2.6―2.7间，其等位基因数目越来越多，目前国内外已经发现至少34个位点的多态性.研究较多的是影响apo(a)表型的kringle-4(K-4)重复序列的多态性，5'端C/T(+93)多态性与位于apo(a)基因启动子区域上游信号序列的apo(a)五核苷酸重复序列（TTTTA）(pentanu cleotiderepeat,PNR)多态性.研究发现，PNR数目（TTTTA）n与血浆lp(a)浓度大致呈负相关，即重复数目多伴随血浆低lp(a)浓度，而重复数目少通常与高水平lp(a)浓度相关.

1 apo(a)的PNR基因型的研究

近年来，apo(a)基因PNR多态性的研究越来越多，但是结果都不太一致.TrommsdorffM等研究发现高加索地区的白种人中apo(a)基因PNR数目与血浆lp(a)水平呈明显负相关，而在南非黑种人中则不明显.他们共发现了六种不同的基因型即 6，7，8，9，10和 11，其中基因型 8最为常见，9和10次之，7和11最少[1].湖波等对湖北地区健康汉族人群的分析中，共检测出7种等位基因，分别为串联重复序列拷贝数 为 4、5、7、8、9、10、11， 及 4/8、4/9、5/8、5/9、7/8、8/8、8/9、8/10、8/11、9/9、9/10，11种基因型.其中等位基因 8出现频率最高，而（TTTTA）5等位基因与高lp(a)浓度相关[2].在对南京地区汉族人群apo(a)基因PNR多态性分析中发现了6种等位基因即 5、7、8、9、10、11及 10种基因型 5/9、5/8、7/10、8/8、8/9、8/10、9/9、9/10、9/11、11/11，其中等位基因 8频率在南京地区汉族人群中也是最高，9和5次之.等位基因5血清lp（a）水平高于 8、9，但未见统计学差异[3].虽 apo(a)基因表型存在地区种族差异性，但在健康人群研究发现等位基因8出现的频率最高，但等位基因5与高lp(a)浓度相关.

Hu Bo等人对冠心病患者血浆lp(a)浓度与apo(a)基因PNR多态性的关系进行了分析，共发现了11种基因型和7种等位基因，与其在湖北地区健康汉族人群中发现的一样，其中冠心病组（TTTTA）5/8和（TTTTA）5的基因型频率高于正常对照组，而且5/8基因型对应的血浆lp(a)浓度高于8/8和8/9.说明拥有等位基因5的人群可能是易患冠心病的人群[4].刘晓宁等在对心绞痛患者即心肌梗塞患者的中PNR多态性的分布情况及特点的分析中却得出结论血浆lp(a)浓度是冠心病的危险因素，但是apo(a)PNR基因多态性与冠心病没有直接的关系[5]，与胡波等的发现相悖[4].胡波等对汉族人群apo(a)的PNR基因多态性与动脉硬化性脑梗死的关系研究发现（TTTTA）5等位基因明显高于正常对照组，而等位基因9明显低于对照组，且（TTTTA）5等位基因还与血浆甘油三脂下降和lp(a)升高相关[6].原发性肾病综合征患儿中，梁红艳发现了 6种等位基因分别为 5、7、8、9、10、11，两组中均以等位基因8出现的频率最高.并发现了12种基因型5/7、5/8、5/9、7/7、7/8、7/9、7/10、8/8、8/9、8/10、8/11、9/10其 中 以5/8的基因型的血清lp(a)浓度明显高于患儿组其他的基因型的[7].

2 血清lp(a)浓度与疾病的关系

大量的研究已经证明，lp(a)是动脉粥样硬化的独立危险因子，即血浆lp(a)浓度高者易患动脉粥样硬化.不同个体之间，血清lp(a)浓度波动范围非常大，可由≤0.1 mg/L至≥300 mg/L.Boroumand Mohammad Ali等对伊朗人血清lp(a)浓度与冠状动脉粥样硬化的严重程度之间的相关性研究发现，血清lp(a)浓度是冠状动脉粥样硬化的独立危险因子，特别是在小于55岁的人群，而且其与疾病的严重程度呈正相关[8].刘晓宁等研究发现心绞痛患者血清lp(a)浓度28.7±24.9 mg/dL、心肌梗塞患者血清lp(a)浓度34.5±31.7 mg/dL明显高于正常人群的lp(a)浓度23.4±22.9 mg/dL[5].湖波等对湖北地区汉族人群动脉硬化性脑梗死（ACI）患者血清lp(a)检测显示，ACI患者lp(a)浓度为239.9±225.4 mg/L[6].在对2型糖尿病血管并发症患者与无血管并发症糖尿病患者比对发现，伴发有糖尿病视网膜病变、肾脏病变、高血压、冠心病、脑梗死的患者血清lp(a)浓度明显高于无并发症组及健康对照组.但是，三组血清lp(a)的平均浓度均未超过临界值300 mg/L[9].

近阶段研究发现，癌症患者血清lp(a)浓度明显变化.黄韵祝等研究发现，恶性肿瘤患者血清lp(a)水平明显高于正常对照组，且与性激素水平变化密切相关的恶性肿瘤患者血清lp(a)明显高于性激素水平变化不密切的恶性肿瘤患者的[10].在原发性肺癌男性患者的研究中发现，原发性肺癌病人的血清lp(a)水平明显高于对照组，且Ⅰ—Ⅲ期癌症患者血清lp(a)浓度与肿瘤发展呈独立的正相关，Ⅳ期病人的lp(a)水平相对于Ⅲ期具有显著下降[11].MottaM.等描述了在大多数肝细胞癌中血清lp(a)浓度有轻度至显著的减少，分析肝细胞癌患者血清lp(a)浓度可以反映肝细胞损伤的程度[12].张红雨等对肺癌患者血清lp(a)与癌胚抗原水平的分析显示，肺癌患者血清lp(a)浓度明显高于正常对照组，且血清lp(a)与癌胚抗原浓度的联合检测使肺癌诊断准确性、敏感性、特异性均有很大提高[13].杨莉萍等针对乳腺癌患者手术前后血清lp(a)浓度测定显示，术前浓度高于健康人群，而术后血清lp(a)浓度下降接近健康对照组[14].

目前，国内外大量的研究主要是针对动脉粥样硬化患者、糖尿病患者、肾脏疾病患者等血清lp（a）浓度的参考范围及apo(a)基因多态性分析的研究.而近期研究发现，血清lp(a)浓度与肿瘤的发生与发展具有相关性.众所周知，血清lp(a)浓度与其分子大小呈反比例关系，而lp(a)分子大小与apo(a)基因有关，那么，肿瘤的发生与发展是否与apo(a)基因的多态性存在相关性呢？是apo(a)基因多态性的研究方向.

〔1〕Trommsdorff M,Kochl S,Lingenhel A,et al.A pentanucleotide repeat polymorphism in the 5’control region of the Apolipoprotein(a)gene is associated with lipoprotein(a)plasma concentrations in caucasians[J].J Cli n Invest,1995,96:150–157.

〔2〕湖波,周新,李林，等.汉族人群载脂蛋白(a)五核苷酸重复序列基因多态性对血脂水平的影响[J].中国病理生理杂志,2001,17(9):866-869.

〔3〕朱铁兵,杨志健,王连生，等.载脂蛋白(a)基因 TTTTA 五核苷酸重复序列多态性的分析及与血清脂蛋白(a)的关系[J].南京医科大学学报(自然科学版),2003,23(2):122–141.

〔4〕Bo Hu,Xin Zhou,Shao-Xiong Ye.Expression of pentanucleotide repeat polymorphism of apolipoprotein(a)in Chinese Han and the association with coronary heart and serumLipidLevel[J].Chinese Journal of Rehabilitation,2003,7(21):2899–2901.

〔5〕刘晓宁,孙莉,李昭辉，等.冠心病患者 Apo(a)五核苷酸重复序列基因多态性及与血浆lp(a)水平的关系[J].中国分子心脏病学杂志,2002,2(3):3–6.

〔6〕湖波,周新,李玺，等.脑梗死患者载脂蛋白(a)基因 TTTTA五核苷酸重复序列多态性[J].中国动脉硬化杂志，2001,9(3):231–234.

〔7〕梁红艳,姜晓风,温洁.原发性肾病综合征患儿载脂蛋白(a)（TTTTA）n重复序列基因多态性与脂蛋白a水平的关系[J].Chin J Lab Diagn,2005,9(1):10–12.

〔8〕Mohammad Ali Boroumand,Vahab Rekabi,Gholamreza Davoodi,et al.Correlation between lipoprotein(a)serum concentration and severity of coronary artery stenosis in an Iranian population according to Gensiniscore[J].Clinical Biochemistry,2008,41(3):117-120.

〔9〕侯泽,沃兴德,刘德文.2型糖尿病血管并发症患者血清脂蛋白(a)水平与载脂蛋白（a）基因多态性分析[J].中国药物与临床,2007,7(4):275–277.

〔10〕黄韵祝,杨文秀,任婷婷，等.血清脂蛋白(a)在恶性肿瘤中的临床意义[J].护士进修杂志,2009,24(2):109-110.

〔11〕Yang HH,Chen XF,Hu W,et al.Lipoprotein(a)level and its association with tumor stage in male patients with primary lung cancer[J].Clin ChemLab Med.,2009,47(4):452-457.

〔12〕Motta M,Giugno I,Ruello P,et al.Lipoprotein(a)behaviour in patients with hepatocellular carcinoma[J].Minerva Med,2001,92(5):301-305.

〔13〕张红雨,陈洪涛,谭劼，等.肺癌患者血清脂蛋白 Lp(a)与CEA水平分析 [J].预防医学论坛,2009,15(12):1235-1236.

〔14〕杨莉萍,侯敢.乳腺癌患者手术前后 lp(a)、deponectin 和TNF－α水平观察与分析[J].宁夏医学杂志,2006,28(9):676-677.

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1673-260X（2010）12-0060-02