屈 强，王 敏，李 新

(泸州医学院:1.附属医院麻醉科;2.病原生物学教研室;3.附属医院心胸外科，四川 646000)

手术后急性疼痛是机体对疾病本身和手术所致组织损伤的一种复杂生理反应。研究发现，疼痛作为应激本身对机体免疫功能有抑制作用，镇痛治疗能缓解这种作用，然而镇痛药物本身也可能导致免疫抑制。因此，合理选择术后镇痛的方法可以改善免疫功能。本文拟探讨术后不同镇痛模式对肺癌患者免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择肺癌手术患者98例。ASAⅠ～Ⅱ级，年龄43～66岁，男性 65例，女性 33例，随机分为 5组，采用不同的术后镇痛方法。排除术中输血患者。各组患者性别、年龄、体质量、肺癌分期均无差异。所有患者均签署知情同意书，并经医院医学伦理委员会批准。

1.2 麻醉管理 均采用双腔气管插管全麻，输注平衡液5 m L/kg、6%聚明胶肽5 m L/kg后诱导:咪达唑仑 0.05 mg/kg、芬太尼 2μg/kg、阿曲库铵 0.5 mg/kg、异丙酚1 mg/kg行气管插管;术中机械通气维持 PETCO2为30～40 mm Hg，持续泵入瑞芬太尼0.1μg/(kg◦min)，异丙酚 100μg/(kg◦min)，阿曲库铵8μg/(kg◦min)。术毕自然清醒拔管。

1.3 镇痛方法 A组(n=20)据术后疼痛情况给予肌注哌替啶1～2 mg/kg(间隔时间4～6 h);B组(n=17)采用术毕切口注射0.5%罗哌卡因20 m L后，切口下安放特制导管继续泵注0.25%罗哌卡因1 m L/h，共48 h;C组(n=14)术毕切口注射罗哌卡因后，给予负荷量芬太尼0.05～0.1 mg后，行静脉镇痛(PCIA)(芬太尼1～1.5 mg加格拉司琼6 mg加生理盐水总量至150 m L。背景剂量2 m L/h，单次剂量(2 m L/15 min);D组(n=18)气管插管前行硬膜外穿刺(T7～8)，术毕行自控硬膜外镇痛(PCEA):0.125%罗哌卡因加芬太尼0.3 mg加格拉司琼6 mg加生理盐水至100 m L，首次剂量4 mL，背景剂量2 m L/h单次剂量2 m L/20 min);E组(n=24)术后采用PCIA，药物配方同C组。

1.4 观测指标

1.4.1 分别于麻醉前(T 0)，术毕(T1)，术后 24 h(T 2)、48 h(T3)、168 h(T 4)抽取中心静脉血，采用流式细胞仪(EPICSXL型，Beckman Couter公司)免疫荧光标记技术[藻红蛋白荧光素(PE)标记的抗人 CD4McAb，PE标记的抗人 CD8McAb，CALTAG公司，美国]测定T淋巴细胞亚群(CD4+/CD8+)，采用酶联免疫斑点(ELISPOT)试剂盒(CTL公司，美国)测定NK细胞活性，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测试剂盒(晶美生物工程有限公司)测定血清 TNF-α、IL-1β含量。

1.4.2 镇痛效果评估 采用视觉模拟评分(VAS)法评定镇痛效果，记录术后6、24 h的 VAS值。

1.5 统计学处理 用SPSS13.0统计软件处理数据，所有数据均以表示，样本率的比较采用χ2检验，组间比较采用配对样本t检验，以P＜0.01为差异有统计学意义。

表1 各组患者外周血T淋巴细胞亚群、NK细胞活性各时相点变化情况()

表1 各组患者外周血T淋巴细胞亚群、NK细胞活性各时相点变化情况()

*:P＜0.01，与A 组比较;▲:P＜0.01，与B组比较;△:P＜0.01，与 C组比较;☆:P＜0.01，与 D比较。★:P＜0.01，与术前的比较。

检测项目 组别 T0 T 1 T2 T3 T4 CD4+ A 组 33.42±6.32 29.43±5.31★ 25.45±4.62★ 20.34±6.22★ 28.78±4.91★B组 32.78±5.12 28.67±6.07★ 26.43±5.53★ 29.45±4.45*★ 33.43±6.04*C组 33.72±4.71 28.52±4.13★ 27.08±6.72★ 27.67±8.04*▲★ 33.65±7.23*D组 32.87±6.24 29.39±5.71★ 28.12±5.36★ 30.13±6.83* 32.98±5.94*E组 33.34±7.32 30.32±4.15★ 27.08±7.27★ 26.89±6.51*▲☆★ 34.54±3.73*CD8+ A 组 22.65±4.45 26.55±5.12★ 28.33±4.74★ 31.65±6.81★ 23.78±7.22 B组 22.42±5.84 27.56±5.06★ 29.02±3.77★ 26.76±3.92*★ 22.82±4.16 C组 23.02±4.53 28.02±4.84★ 29.15±6.33★ 27.78±2.67*★ 22.87±5.58 D组 22.65±4.77 27.62±5.71★ 27.76±4.83★ 25.12±3.87*△★ 22.87±5.22 E组 22.64±5.56 28.04±5.36★ 30.32±5.82☆★ 25.43±4.83*★ 23.47±8.2 CD4+/CD8+ A 组 1.48±0.23 1.11±0.38★ 0.90±0.43★ 0.64±0.23★ 1.21±0.54★B组 1.46±0.32 1.04±0.24★ 0.91±0.32★ 1.06±0.23*★ 1.46±0.33*C组 1.46±0.24 1.02±0.31★ 0.93±0.24★ 1.00±0.34*★ 1.47±0.21*D组 1.45±0.35 1.06±0.42★ 1.01±0.54★ 1.20±0.26*▲☆★ 1.44±0.42*E组 1.47±0.22 1.08±0.22★ 0.89±0.26★ 1.06±0.37*☆★ 1.47±0.27*NK 细胞 A 组 20.33±2.76 16.43±3.56★ 11.32±2.65★ 10.09±3.45★ 16.44±5.62★B组 19.78±4.65 16.77±4.72★ 15.24±6.32*★ 14.32±3.04*★ 20.32±5.08*C组 21.09±5.76 17.06±5.12★ 13.43±3.72▲★ 12.11±4.67▲★ 20.89±4.37*D组 20.46±6.33 16.43±5.23★ 15.22±6.03*△★ 13.56±3.98*★ 20.56±7.06*E组 20.87±5.56 17.02±3.06★ 14.52±4.17*★ 12.87±4.08*▲★ 21.08±5.76*

表2 各组患者外周血 TNF-α、IL-1β含量各时相点变化情况(，ng/m L)

表2 各组患者外周血 TNF-α、IL-1β含量各时相点变化情况(，ng/m L)

*:P＜0.01，与A 组比较;▲:P＜0.01，与B组比较;△:P＜0.01，与 C组比较;☆:P＜0.01，与 D比较。★:P＜0.01，与术前的比较。

检测项目 组别 T0 T 1 T2 T3 T4 T NF-α A 组 18.15±3.12 34.42±7.23★ 78.09±6.65★ 70.56±7.74★ 36.44±4.52★B组 19.32±2.08 39.54±7.43*★ 58.08±7.12*★ 45.76±8.65*★ 24.43±5.55*★C组 19.23±4.21 40.42±5.54*★ 62.45±5.87*★ 55.43±4.67*▲★ 23.59±8.43*★D组 17.78±3.86 38.61±8.32*★ 55.29±8.32* 50.23±8.65*▲★ 22.78±5.16*★E组 20.23±3.13 39.05±6.22*★ 67.53.±8.56*▲☆★ 53.43±6.89*▲★ 33.45±7.18▲△☆★IL-1β A 组 35.32±3.45 57.46±6.65★ 124.76±12.43★ 98.54±13.23★ 48.24±8.15★B组 37.43±5.32 59.76±7.08★ 88.54±14.32*★ 80.32±11.42*★ 40.18±5.18*C组 34.25±6.36 61.08±8.54*★ 90.57±10.54*★ 85.54±13.64*★ 39.56±7.74*★D组 35.18±7.12 58.44±7.32★ 96.83±13.22*★ 80.32±11.08*★ 41.23±8.62*★E组 36.22±4.43 60.82±6.04★ 109.48±9.07*▲△☆★ 89.45±12.14*▲☆★ 42.22.±7.06*★

2 结 果

A组患者 VAS评分均显著高于其他组(P＜0.01)。CD4+、CD 8+、NK 细胞、TNF-α、IL-1β变化情况见表1、2。

3 讨 论

疼痛是机体的防御性机制中重要的预警环节，但强烈、长期的疼痛刺激也可能导致机体的应激反应紊乱和免疫功能抑制[1]，镇痛治疗能改善对免疫功能的抑制作用[2]，然而有效的镇痛不一定能有效地改善术后的免疫功能抑制[3]。因此，适宜的术后镇痛模式对于手术后，尤其是在恶性肿瘤患者手术远期效果的影响中可能具有重要的意义。

CD4+和CD8+对机体的细胞免疫和体液免疫发挥着重要的调节作用，CD4+/CD8+比值的降低更是疾病严重程度以及预后不良的重要标志，而NK细胞具有广谱的杀伤肿瘤细胞功能[4]。术后疼痛治疗中，吗啡、芬太尼对免疫功能具有抑制作用，曲马多可能影响较轻微[5-6];而区域阻滞镇痛能有效地改善细胞免疫功能[7-8]。本研究结果显示，术毕及术后各组CD4+、NK细胞含量较麻醉前下降(P＜0.01)，而CD8+含量较麻醉前升高(P＜0.01)，说明其免疫功能均有不同程度的抑制。A组患者VAS评分显著高于其他组(P＜0.01)，而术后168 h CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞活性只有A组未恢复至麻醉前水平(P＜0.01)，似乎证实了镇痛不足与免疫功能抑制的相关性密切。然而以上观察指标在应用阿片类镇痛药的C组与E组中比较却未见显著差异，而应用外周神经阻滞机制(切口持续局部麻醉、硬膜外镇痛)的 B组、C组、D组在术后24、48 h与使用静脉镇痛的E组比较差异有统计学意义(P＜0.01)，特别是行PCEA的D组与行PCIA的E组在术后48 h相比对免疫的抑制显著减轻(P＜0.01)。这似乎不能单纯用阿片类镇痛药对免疫的影响进行解释。

IL-1β、TNF-α是重要的促炎性细胞因子，可间接反映创伤后机体应激和免疫功能的变化情况。本研究中，各组TNF-α、IL-1β的变化与CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞的变化趋势相吻合。特别是在术后24、48 h时，D组明显低于E组(P＜0.01)，结合CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞的变化情况，证实了有效地镇痛不一定能有效地降低术后的应激和改善术后的免疫功能抑制。似乎可以提示在肺癌患者术后，不同的镇痛模式对患者的免疫功能影响可能有差异，通过外周神经机制作用的镇痛方式对于机体的应激功能和免疫功能可能更具有保护作用[9]。然而，单纯阻滞切口镇痛(B组)与行PCIA(E组)相比，在VAS评分和对免疫功能的影响各方面并无太大差异，这是否说明行PCEA(D组)阻断了胸腔的诸多有害刺激传入中枢才是保护免疫功能的外周机制的关键所在呢?此外，本研究结果显示，各组VAS评分和免疫保护作用并不呈现出同向或反向的相关变化关系，是否可能提示适度的镇痛才真正有益于机体的免疫保护?目前对于疼痛的评定标准尚不完善，影响了对结果的分析，这些均有待进一步深入研究。

综上所述，肺癌患者术后受各种因素限制，疼痛治疗采用的治疗药物和方法不尽一致，多模式镇痛已经成为发展趋势[9]。肺癌患者术后有效镇痛可改善免疫抑制，不同的镇痛模式对免疫功能的影响有差异，寻求较适宜的组合方案可以提高围术期安全性和改善预后，通过外周神经机制镇痛的模式在保护免疫方面可能更具有优势，但其中许多环节尚待进一步的研究证实。

[1]肖建刚.全麻复合硬膜外麻醉应用于大型胸腹部手术的麻醉效果观察[J].海南医学，2009，20(7):31.

[2]Page GG.Surgery-induced immunosuppression and postoperativePain management[J].A CAN Clin Issues，2005，16(2):302.

[3]Valien JL，Hernando AN，Gascon AH，et al.Cellular immune response to 3 anesthetic techniques for simple abdominal hysterectomy[J].Rev Esp Anestesiol Reanim，2007，54(9):523.

[4]杨联云，赵世巧.肿瘤免疫治疗的研究进展[J].检验医学与临床，2007，4(5):392.

[5]Liu Z ，Gao F，Tian Y.Effects of morphine，fentanyl and tramadol on human immune response[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci[J].2006，26(4):478.

[6]秦俊，易斌.苏芬太尼自控镇痛对食管癌根治术后T细胞、NK 细胞的影响[J].重庆医学，2008，37(4):416.

[7]Yokoyama M ，Itano Y，Katayama H，et al.The effects of continuous epidural anesthesia and analgesia on stress response and immune function in patients undergoing radical esophagectomy[J].Anesth Analg，2005 ，101(5):1521.

[8]秦俊，邓清华，罗培海.食道癌根治术后PCIA影响免疫功能状态的临床研究[J].重庆医学，2006，35(23):2169.

[9]Xing CY，Wu MY ，Fan HP.Effects of different anesthetic and analgesic protocols on cellular immune function and stress hormone levelin patients undergoing lobectomy for esophagus cancer[J].Nanfang Yikedaxue Xuebao，2010，30(2):284.