王春梅 刘美萍 刘志辉 杜晓光 樊富强

潍坊医学院神经病学教研室 潍坊 261042

脑梗死因高发病率、高病死率和高致残率而被人们所关注,高血压作为其最重要的传统危险因素成为脑血管病的防治重点。然而系统的抗高血压治疗仅能使脑卒中发病率下降38%[1],可以看出高血压脑卒中发病机制复杂,促使人们不断寻找新的危险因素。目前普遍认为血脂代谢异常是脑血管病的重要致病因素,LP(a)与脑梗死的发病关系是研究热点之一。本文探讨了高血压作用下LP(a)对急性脑梗死的作用机制及不同脑动脉供应系统和不同血管狭窄度LP(a)水平的变化,以深入了解其临床意义。

1 资料与方法

1.1 对象 选择2008-11～2009-05在潍坊医学院附属医院神经内科就诊的46～83岁的急性脑梗死患者96例,男42例,女54例,年龄(63.4±9.8)岁。其中 ACI合并高血压组54例,男24例,女30例,平均年龄(63.1±9.1)岁;高血压病程1～30年,平均(7.5±7.5)年,血压(160±9)/(98±7)mmHg。ACI未合并高血压(即单纯ACI)组42例,男18例,女24例,平均年龄(63.7±10.8)岁。对照组取同期在本院门诊体检正常者30例,男17例,女13例,平均年龄(59.3±2.6)岁。急性脑梗死的诊断参照第4届脑血管病学术会议修订的脑梗死诊断标准,取发病时间≤72 h内的首次发病患者,全部经头颅MRI所证实;并行TCD及头颅MRA检查。高血压的诊断参照 2007年欧洲高血压新版指南,血压≥140/90 mmHg。本实验选用的是急性脑梗死并高血压Ⅱ级的患者,并经临床观察除外应激反应引起的一过性高血压。所有病例均除外继发性高血压、糖尿病、甲状腺功能减退、感染、风湿、肿瘤及严重心、肝、肾功能不全的患者。所有病例近2周院外未服用任何调脂、降压、抗凝药物。3组年龄、性别、体质量指数、吸烟饮酒指数具有可比性。

1.2 急性脑梗死组的分组 (1)根据入院前首次MRI扫描所示病灶直径大小,以Adama分型法的标准,将急性脑梗死组分为大梗死(直径≥3 cm并累及2个脑解剖部位)、小梗死(直径1.5～3.0 cm)和腔隙性脑梗死(直径≤1.5 cm),多发脑梗死者测量各病灶的最大梗死面积并累加。其中大梗死21例,小梗死30例,腔隙性梗死45例。(2)根据TCD及头颅MRA检查所示的病变血管情况,87例动脉狭窄患者分为单支动脉狭窄组(33例)与多发性动脉狭窄组(2支以上动脉,54例)。(3)根据MRI扫描所示梗死部位分为颈内动脉系统脑梗死(51例)和椎基底动脉系统脑梗死(15例)。其中颈内动脉系统定义为大脑半球前3/5部分(额叶、颞叶、顶叶和基底节);椎基底动脉系统定义为大脑半球后2/5部分、丘脑、脑干和小脑。

1.3 生物化学指标测定 空腹12 h取静脉血,常规测定LP(a)及其他血脂指标。

1.4 颅内血管狭窄的诊断方法 联合TCD和M RA诊断。数字减影血管造影(DSA)是诊断颅内血管狭窄的金标准,但操作复杂、费用高,且为有创性检查,插管或注射造影剂时可能造成脑动脉痉挛、斑块脱落等严重并发症。因此DSA平时不易被患者接受,多用于介入治疗前检查。颅脑MRA为一种无创性血管造影方法,其与DSA的符合率可达95%[2]。TCD普及率高,无创、方便、经济,可动态或反复监测,并获得准确的血流参数。TCD检测脑动脉狭窄或闭塞与DSA的符合率达90%以上[3]。联合使用TCD和MRA可提高颅内血管狭窄诊断的准确性,当两者都符合时即可诊断M RA狭窄[4-5]。

1.5 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件,数据以均数±标准差()表示。多组间比较采用方差分析,两两比较采用q检验;两样本比较采用t检验。P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

单纯ACI患者血清L P(a)水平高于对照组,ACI合并高血压组高于单纯ACI组,两两比较差异显著(P＜0.01);三组其他血脂指标比较无统计学意义(P＞0.05)。见表1。不同梗死面积脑梗死患者L P(a)水平比较,呈现大梗死灶(624.29±301.19)mg/L＞小梗死灶(456.03±245.28)mg/L＞腔隙性梗死(240.12±192.92)mg/L趋势,组间比较差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)。颈内动脉系统脑梗死患者L P(a)水平(345.16±230.63)mg/L与椎基底动脉系统(368.51±242.81)mg/L差异无统计学意义(P＞0.05),但二者均显著低于两系统都受累的脑梗死患者(537.63±323.68)mg/L(P＜0.05或P＜0.01)。96例脑梗死患者中87例有不同程度颅内大动脉狭窄。共有狭窄血管167条,以颈内动脉系统发生率(70.6%)为最高。多发性动脉狭窄患者L P(a)水平(579.55±358.36)mg/L高于单支动脉狭窄者(422.31±264.38)mg/L,组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

表1 脑梗死患者临床指标测定结果

3 讨论

脂蛋白a(Lipoprotein a,LP(a))是由Kare Berg于1963年在血浆中发现的一种特殊类型的低密度脂蛋白。主要结构有疏水性甘油三酯和胆固醇的核心,表面由胆固醇和磷脂包裹,上面嵌亲水性脂蛋白。其蛋白组成有apoB100、apoA和白蛋白。Apo(a)是Lp(a)的特有载脂蛋白,在很大程度上决定着LP(a)的性质和功能[6]。Apo(a)多肽链的长度多肽性由明显的遗传因素控制,这使得LP(a)与其他脂蛋白不同,是一类独立的脂蛋白,显示高度遗传性。本实验脑梗死患者血浆LP(a)水平明显高于对照组,但其他血脂指标没有相应升高,表明二者没有平行关系,LP(a)和血脂其他成分是动脉硬化相互独立的危险因素。LP(a)的装配在细胞外完成,其血浆水平主要由apoA基因控制,故对每一个体而言LP(a)水平很稳定,不受饮食、性别和年龄等因素的影响,但有种族和个体差异[7]。1988年国际LP(a)专题学术会议公认LP(a)为动脉粥样硬化的独立危险因素之一。

LP(a)致动脉粥样硬化机制复杂。apo(a)的结构特性与纤维蛋白溶解酶原(PIg)有高度同源性及交叉免疫反应性,两者均有环状样结构(Kringle)4,即K4结构[6]。但 apo(a)丝氨酸蛋白酶区域激活部位的精氨酸被丝氨酸取代,致使apo(a)无蛋白酶活性。LP(a)一方面通过抑制PIg活性,减少纤维蛋白溶解酶生成;另一方面与纤维蛋白溶解酶原激活物竞争纤维蛋白结合位点,降低PIg的激活,抑制纤维蛋白的溶解,促进血栓形成。LP(a)与纤维蛋白结合后,形成LP(a)-纤维蛋白复合物,沉积于动脉壁上,使动脉发生粥样硬化[8]。LP(a)具有凝血酶样作用,通过血小板蛋白激酶C(PKC)磷酸化作用,使血小板激活并发挥其黏附、聚集和释放等作用,促进血小板血栓形成[9]。LP(a)通过抑制转化生长因子(TGF-β1),促进血管平滑肌细胞和巨噬细胞的增殖,加速动脉粥样硬化的发展[10]。本组实验资料脑梗死急性期血LP(a)水平较对照组显著升高(P＜0.01),且大面积脑梗死高于小面积及腔隙性脑梗死(P＜0.01),表明LP(a)是脑梗死的重要危险因素。

高血压在动脉粥样硬化的发生发展中至关重要。研究表明,血管内皮因长期受高压和异常血流冲击,细胞所承受的切应力增高而致损伤、脱落。损伤部位巨噬细胞、单核细胞等黏附、激活和吞噬,发生呼吸爆发,产生大量氧自由基,形成高氧化应激状态。Lp(a)因含有多种不饱和脂肪酸,在这种氧化环境下易被氧化。氧化型脂蛋白(a)(oxLp(a))结合于清道夫受体,诱导单核细胞黏附于动脉内皮并刺激单核细胞分化为巨噬细胞。巨噬细胞吞噬oxLp(a)和氧化型低密度脂蛋白(oxLDL),移行和定居于血管内皮下,形成泡沫细胞[11],在血管内膜沉积、破碎,形成脂质斑块。这是动脉粥样硬化形成和发展中的早期变化。oxLp(a)和oxLDL反过来可抑制由缓激肽、血栓素、乙酰胆碱等激动剂刺激的内皮依赖性血管扩张,引起血管舒张功能受损,血管痉挛,外周阻力增大,促进高血压的进一步发展,加速动脉粥样硬化,造成恶性循环。本实验急性脑梗死并高血压组的病人血浆LP(a)水平明显高于单纯急性脑梗死组,在校正性别、吸烟、饮酒等其他因素的影响后,差异仍有显著性,提示高 LP(a)与高血压在卒中发生中存在协同作用。

由于不同病变血管部位导致缺血性卒中的机制不完全相同,了解不同动脉狭窄分布的 LP(a)水平变化有重要意义。报道显示,缺血性卒中患者73.7%可发现血管狭窄或闭塞[12]。本组实验96例急性脑梗死患者中有87例动脉狭窄,发生率90.6%,略高于报道。分析原因可能与本实验例数少及狭窄后的涡流和流速减慢可能导致质子信号丢失,M RA可能夸大动脉狭窄度[13]导致一定的误差有关。在动脉狭窄患者中多发性动脉狭窄LP(a)水平比单支动脉狭窄明显增高(P＜0.01)。实验同时比较了颈内和椎基底动脉系统LP(a)水平变化,发现无统计学意义;但二者均显著低于两系统都有梗死病灶的患者(P＜0.01)。提示LP(a)可预测患者颅内血管梗阻的严重情况。这与Arenillas JF等[14]的调查研究结果相一致。

在传统诊治中,缺血性脑血管病经临床检查及影像学确诊后即给予程式化药物治疗,忽视了对病因的诊断处理。检测急性脑梗死患者LP(a)水平,不仅为其预防提供信息,有助于疾病的早期诊断、病情进展、疗效观察及预后推测,而且也为治疗提供新的靶点,有现实的临床意义。

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