尹 榕 杨金升 石向群 侯雪湄 张志强

兰州军区兰州总医院神经内科 兰州 730050

鼻咽癌是头颈部肿瘤常见类型之一,男性多于女性。放射治疗是鼻咽癌的重要治疗方法之一,通过放射治疗30%～40%鼻咽癌患者能获得长期生存机会[1]。由于鼻咽癌患者在接受放疗时颈部通常被包括在放疗范围之内,因此患者长期生存后在放射野内的动脉是否由于放射线的照射诱发血管内皮损伤以及造成相应的并发症越来越受到关注。回顾分析2008-03～2008-11我科收住的3例鼻咽癌放疗术后的患者,并对他们出现的临床表现、影像学特点以及检查方法进行分析,并通过文献回顾进一步探讨可能的发病机制以及制定预防措施。

1 临床资料

例1 患者男,60岁。既往有鼻咽癌病史11年,曾行放射治疗,放疗后11年有高血压、糖尿病及吸烟史。因发作性意识丧失2年,加重2月于2008-03-20入院。入院时体检:体温36.7℃,脉搏80次/min,呼吸 20次/min,血压 160/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);专科体检:意识清楚,近期记忆力、理解判断力、计算力、定向力减退;脑神经体检未见明显阳性定位体征,四肢肌力,肌张力正常,腱反射对称减退,左下肢病理征阳性,右下肢病理征阴性;感觉双侧对称正常,共济运动灵活。入院后检查:脑电图提示大致正常;TCD提示左侧大脑中动脉、大脑前动脉血流速度明显增快,最高流速达135 cm/s;左侧大脑前动脉血流方向反向;双侧椎基底动脉血流速度明显增快;颈部血管超声提示双侧颈总动脉内-中膜增厚;双侧颈总动脉膨大处至颈内动脉起始段前、后壁混合性斑块形成;双侧颈内动脉狭窄;血生化提示空腹血糖:8.39 mmol/L;头颅MRI+MRA提示双侧侧脑室周围及半卵圆中心多发脱髓鞘病灶;颅内动脉主干及其分支走行自然,未见异常狭窄;全脑血管造影提示:双侧颈内动脉起始部严重狭窄呈线样;左椎动脉起始部迂曲明显伴轻度狭窄,内膜不光滑,右椎动脉内膜不光滑。(见图1、2)

例2 患者女,69岁。既往有鼻咽癌病史6年,曾行放射治疗,放疗后6年,有高血压史。因突发右侧肢体麻木、无力20 d于2008-06-25入院。入院时体检:体温 36.5℃,脉搏75次/min,呼吸 20次/min,血压130/80 mmHg;专科体检:意识清楚,记忆力、计算力轻度减退,定向力、理解判断力正常;脑神经未见明显阳性定位体征;左侧肢体及右上肢肌力正常,右下肢肌力Ⅴ-级,肌张力正常,腱反射对称存在,双侧病理征未引出,共济运动灵活,右侧面部感觉减退,余深浅感觉对称存在。入院后检查:TCD示双侧大脑中动脉血流速度明显增快,最高流速达160 cm/s;右侧大脑中动脉频谱弥散,声频低钝,伴有涡流和湍流出现;左侧大脑前动脉血流方向反向;脑动脉硬化;颈部血管超声示双侧颈总动脉内-中膜明显增厚1.6 mm,颈总及颈内、外动脉均可见多个巨大斑块形成,其中测长度/厚度27.0 mm/2.7 mm,致左侧颈总及右侧颈内、外动脉狭窄,左侧颈内动脉闭塞,且右侧椎动脉略细;彩色多普勒示斑块处血流充盈缺损,右侧颈内动脉血流速度明显增快。头颅MRI示双侧基底节区多发陈旧性腔隙性梗死病灶;双侧半卵圆中心脱髓鞘改变;轻度脑萎缩;MRA示未见明显异常;全身骨显像示鼻部较浓聚,为原发病灶,建议定期复查。脑血管造影示左侧颈内动脉重度狭窄,右侧颈内动脉中度狭窄,右侧颈总动脉内膜不光滑;双侧椎动脉、锁骨下动脉狭窄,右侧椎动脉起始段重度狭窄(见图3、4)。

例3 患者男,45岁。既往有鼻咽癌病史6年,曾行手术及放射治疗,放疗后6年。因突发左侧肢体无力1 d于2008-11-23入院。入院体检:体温 36.5℃,脉搏 76次/min,呼吸18次/min,血压130/86 mmHg;专科体检:意识清楚,左侧中枢性面舌瘫;左侧偏身痛觉减退,左侧肢体肌张力减弱,左上肢肌力Ⅴ—级,左下肢肌力Ⅲ级,左侧腱反射减退,双上肢Hoffmann征(+),左下肢病理征(+)。入院后检查:颈部血管超声示双侧颈总动脉内-中膜增厚;左侧颈内动脉起始段后壁可见动脉粥样硬化斑块形成;彩色多普勒示双侧颈内动脉血流速度不对称(左＞右),双侧椎动脉血流速度不对称(左侧减慢);头颅MRI示桥脑梗死;全组副鼻窦炎;行鼻咽镜示鼻咽部黏膜干燥,左侧黏膜略有突起,并粗糙,少许痂皮,病理示浅表黏膜鳞状上皮及柱状上皮组织,鳞状上皮增生明显,未见上皮下组织。脑血管造影示颈部及颅内动脉系统未见明显大血管狭窄,左侧横窦、乙状窦不显影;左侧颈静脉明显狭窄,右侧颈静脉代偿扩张并局部狭窄(见图5)。

图5 左侧颈静脉明显狭窄,右侧颈静脉代偿扩张并局部狭窄

2 讨论

随着放疗技术的改进以及对恶性肿瘤的综合治疗,头颈部恶性肿瘤患者的生存期逐渐延长,在病灶被控制的同时放射区域及其远隔部位出现的因放射线引起的并发症越来越受到关注。颈动脉狭窄是颈部放疗后一种迟发的并发症,这种并发症可以增加脑卒中的风险,从而导致患者病死率的上升[2]。Lam等[3]对71例鼻咽癌接受放疗的病人与51例新诊断为鼻咽癌未作任何治疗的病人进行比较,2组中可引起动脉狭窄的危险因素如高血压、吸烟、高胆固醇血症无差异,经彩色多普勒超声检查发现在放疗组病人中出现动脉狭窄的比率(78.87%)显著高于未放疗组(21.57%)(P＜0.01)。放疗组中颈部大血管出现超过50%狭窄的病人接近51%(36/71),而未放疗组中颈部大血管无1例出现超过50%的狭窄。

我们讨论的3例患者均为发生神经系统症状之后,住院检查发现有头颈部动脉及静脉系统的狭窄。虽然无法说明鼻咽癌放疗后颈部血管狭窄发生率的高低,但仍提示放疗可能造成血管的损伤,导致一系列的临床症状,从而影响患者的生存及生活质量,那么放疗是通过何种机制引起血管损伤?Bitzer等[4]认为发生血管狭窄的病理生理机制是受累血管的内膜纤维性增厚和内皮的增生,内膜可发现泡沫细胞,广泛发生肌内膜细胞增殖。动脉放射性损伤的细胞及分子学机制认为动脉管壁受照射后引起的炎性反应引发了一系列的改变,包括上皮细胞、细胞因子及生长因子的改变,这些改变最终导致血管壁的变化。血小板及管壁细胞释放血小板生长因子(PDGF)及基本的成纤维细胞生长因子(BFGF),这两者均加速平滑肌细胞的增殖及迁移。平滑肌细胞在中层增殖并迁移至内膜层,紧接着细胞外基质沉积的平滑肌细胞在内膜层继续增殖导致内膜的增厚。管壁的巨噬细胞清除己被氧化的低密度脂蛋白形成泡沫细胞,泡沫细胞与淋巴细胞及平滑肌细胞一起形成脂肪纹,随后而来的基质产物导致了纤维斑块的形成,这些情况导致了动脉管壁的增厚,斑块的形成,血栓的出现及血流情况的紊乱甚或是动脉的闭塞。遭受放射线照射后,不同直径的血管均遭受不同程度损伤,因为内皮细胞是血管壁的主要组成部分,且内皮细胞对于放射线十分敏感,所以毛细血管和静脉窦可能更易受到放射线的损伤。虽然大动脉的内皮细胞同样遭受放射线损伤,但因为血管壁坚硬和大管腔并不立即发生功能异常。然而,长期的照射损伤对于大动脉来说可以产生显著的影响,如卒中、心梗或肠系膜梗死。不少学者认为射线加速了动脉粥样硬化的进程,另外,滋养血管闭塞引起管壁缺血是放疗后引起血管狭窄的间接作用机制[3]。

但在众多研究中,鲜有报道放疗后出现静脉窦和颈静脉的损伤或狭窄,是因为存在另外的发病机制,还是因为静脉管径较动脉宽大,不易出现临床症状,导致众多病例未被观察到,现有证据无法说明该问题,仍然需要更多的临床观察、报道以及基础研究来论证。我们的1例患者DSA发现左侧颈静脉及静脉窦出现狭窄及闭塞,但该患者并非因静脉窦血栓形成而就诊,该发现仅是意外,所以在随访期间对于颈静脉的彩色多普勒超声检查,显得十分必要。

Cheng等[5]通过多变量逻辑回归分析发现吸烟、距离放疗后的时间、症状性脑血管病、有无头颈部手术是重要的颈动脉狭窄的预测因素。在相同的放疗和原发病的基础上,高龄患者出现颈动脉狭窄的比率高于年轻人。可能是高龄患者存在引起颈动脉粥样硬化的危险因素如年龄、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症等。在我们观察的3例患者中,1例存在高血压、糖尿病,并有吸烟史;1例有高血压史,说明在鼻咽癌放疗术后的患者若并存上述危险因素,则更易出现颈部血管狭窄。

Martin发现仅在剂量≥50 Gy时颈动脉内-中膜厚度(IM T)和血管壁的异常情况在照射侧高于非照射侧[6]。Steele等[7]对有明显血管狭窄的患者和无明显狭窄的患者的年龄、放射剂量、是否吸烟、并发症、距离放疗后的时间进行比较,发现无显著差异。Dorresteijn[8]认为距离放疗后的时间是一种显著的相关因素(P=0.008)。甚至在适度的放射剂量下,动脉狭窄仍可能在长期的随访中发现。Cheng等[5]认为接受头颈部放疗超过5年的病人患严重的颈动脉狭窄显著增加(相对危险性)。我们的3例病人中,例1、2患者均接受全颈前切野总剂量为50 Gy的放射剂量,例3患者接受全颈前切野总剂量为40 Gy的放射剂量,在放疗后5～10年发现颈部血管狭窄,但这3例患者均为有症状的颈部血管狭窄,且均为重度狭窄,那么说明在检查前患者即出现了血管狭窄,虽然无法判断患者是否在放疗前即出现血管狭窄,但可能对更早期(＜5年)的颈部血管进行筛查显得尤为重要。

目前检测颈动脉损伤的方法为观察放疗后患者颈动脉内径和IMT。检测颈动脉狭窄的方法较多,有数字减影血管造影(DSA)、CT血管成像(CTA)、磁共振血管成像(MRA)以及彩色多普勒超声(CDFI)。DSA是确诊颈动脉狭窄的金标准,它在判断狭窄的范围和程度方面优于其他检查,但DSA为有创检查,可能诱发一系列并发症。目前CTA可成为替代DSA的一种有效的检测手段,随着磁共振技术的不断进步,高场强的MRA也成为一种重要的检测手段。CDFI可以清晰显示斑块的部位、大小及形态和内部回声,而且价格便宜便于开展,但对于操作者的要求较高。他们各有优势,各有不足,选取何种检查手段应因人而异。目前诊断越来越依赖辅助检查,详细询问病史和体检同样应当引起重视,颈动脉听诊对于放疗后病人的随访来说是非常必要的[9]。虽然我们观察的3例患者应用了彩色多普勒超声、MRA、CTA、DSA等检查,但对于众多的鼻咽癌放疗后的患者而言,无创的、快速、简便的检查手段如彩色多普勒超声和颈部血管听诊可能是更值得推荐的[9]。

综上,通过复习文献及对3例鼻咽癌放疗后出现颈部血管狭窄患者临床资料的分析,我们建议对于头颈部放疗后的患者早期即应该定期随访,对头颈部动静脉行彩色多普勒超声和颈部血管听诊检查,若发现异常后,可行M RA、CTA甚至DSA进行确诊,以期对颈部血管狭窄做到早诊断、早治疗。

[1]M eeske KA,Nelson M B.The role of the long-term follow-up clinic in discovering new emerging late effects in adult survivors of childhood cancer[J].J Pediatr Oncol Nurs,2008,25(4):213-219.

[2]Jag si R,Griffith KA,Koelling T,et al.Stroke rates and risk factors in patients treated with radiation therapy for early-stage breast cancer[J].J Clin Oncol,2006,24:2779-2785.

[3]Lam WW,Leung SF,So NM,et al.Incidence of carotid stenosis in nasopharyngeal carcinoma patients after radiotherapy[J].Cancer,2001,92(9):2357-2363.

[4]Bitzer M,Topka H.Progressive cerebral occlusive disease after radiation therapy[J].Stroke,1995,26:131-136.

[5]Cheng SW,Ting AC,Lam LK,et al.Carotid stenosis after radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma[J].Arch Otolaryngol Head Neck Srug,2000,126(4):517-521.

[6]Martin JD,Buckley AR,G raeb D,et al.Carotid artery stenosis in asymptomatic patients who have received unilateral headand-neck irradiation[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005,63(4):1197-1205.

[7]Steele SR,Martin MJ,M ullenix PS,et al.Focused high-risk population screening for carotid arterial stenosis after radiation therapy for head and neck cancer[J].Am J Surg,2004,187(5):594-598.

[8]Dorresteijn LD,Kappelle AC,Scholz NM,et al.Increased carotid wall thickening after radiotherapy on the neck[J].Eur J Cancer,2005,41(7):1026-1030.

[9]Lam WW,Yuen HY,Wong KS,et al.Clinically underdetected asymptomatic and symptomatic carotid stenosis as a late complication of radiotherapy in Chinese nasopharyngeal carcinoma patients[J].Head Neck,2001,23(9):780-784.