APP下载

1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪的合成研究

2010-06-04郭力民

化学与生物工程 2010年2期
关键词:碘化哌嗪硝基苯

在现代制药工业中,苯并咪唑类化合物一直扮演着非常重要的角色。其中1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪(Ⅰ),是一个非常重要的、有效的构建新型苯并咪唑类化合物的分子模块[1]。国外专利报道了化合物Ⅰ的合成(图1),但该合成路线冗长、合成效率较低。

图1 1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪的合成路线

为了缩短化合物Ⅰ的合成路线,提高合成效率,作者在此利用Buchward研究组报道的Ullmann偶联反应,以4-碘-2-甲基-6-硝基苯胺(Ⅹ)和1-叔丁氧羰基哌嗪(Ⅷ)为原料、以碘化亚铜为催化剂合成得到了中等产率的1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-甲基-5-硝基苯基)哌嗪(Ⅺ),再经还原得到了目标化合物Ⅰ,其合成路线见图2。

图2 化合物Ⅹ还原得到化合物Ⅰ的合成路线

1 实验

1.1 试剂与仪器

所用试剂均为市售化学纯或分析纯。

SHZ-3型水循环真空泵;78-1型磁力加热搅拌器;LT型电子天平;RZ-52型旋转蒸发仪;ARX-400型核磁共振仪。

1.2 步骤

1.2.1 1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-甲基-5-硝基苯基)哌嗪(Ⅺ)的合成

将27.8 g(100.0 mmol)化合物Ⅹ、55.87 g(300.0 mmol)化合物Ⅷ、1.90 g(0.10 mmol)碘化亚铜、18.62 g(300.0 mmol)乙二醇和64.0 g(300.0 mmol)磷酸钾加入150 mL异丙醇中(碘化亚铜和磷酸钾研成粉末),密封搅拌18 h。TLC显示有3个主要产物,目标产物在TLC板上显示强烈的红色。待冷却后,将反应混合物浓缩直接在硅胶柱上分离[2]。首先用二氯甲烷-甲醇-28%氨水(333∶6.7∶1)洗涤除去2个副产物,然后用二氯甲烷-甲醇-28%氨水(500∶7.5∶1)洗脱,得到17.50 g化合物Ⅺ,产率为52%。

1.2.2 1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪 (Ⅰ)的合成

在反应瓶中加入8.41 g(25.0 mmol)化合物Ⅺ、841 mg 10% Pd/C、50 mL乙醇, 然后加入450 mL甲醇, 搅拌15 h。过滤, 减压旋蒸除溶剂,得化合物Ⅰ。

2 结果与讨论

2.1 化合物Ⅺ的合成

化合物Ⅹ经一步氨基化反应得到化合物Ⅺ,其1HNMR(CDCl3),δ:1.49(s, 9H), 2.24(s, 3H), 3.00(m, 4H), 3.58(m, 4H), 6.01(br s, 2H), 7.11(s, 1H), 7.49(s, 1H)。ESI-MS 质谱,m/z: 337(MH+)。C16H24N4O4元素分析实验值(理论值,%): C 57.32(57.13), H 7.26(7.19), N 16.51(16.66)。

表1 1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-甲基-5-硝基苯基)哌嗪1HNMR谱解析表

2.2 化合物Ⅰ的合成

化合物Ⅺ经还原得到化合物Ⅰ,其ESI-MS 质谱,m/z: 307(MH+)。 化合物Ⅰ可以直接用于进一步反应。因其易被氧化, 可以保存它的前端化合物Ⅺ。

2.3 讨论

为得到合理有效的化合物Ⅰ的合成方法,作者对合成路线进行了探索,以期提高合成效率。

(1)首先选择易得的4-溴-2-甲基-6-硝基苯胺(Ⅻ)为起始物,与化合物Ⅷ直接偶联得到化合物Ⅺ。再还原得到目标化合物Ⅰ,合成路线见图3。但在合成过程中发现,化合物Ⅻ和Ⅷ的偶联反应存在产率低、产物分布广泛等问题,柱层析分离非常困难,即使用结晶法也很难得到目标化合物Ⅺ。

图3 1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-甲基-5-硝基苯基)哌嗪的合成路线

(2)由于化合物Ⅻ的苯环上有一个氨基取代基,以为该氨基是引起氨基化反应复杂化的主要来源。因此,对化合物Ⅻ的氨基进行了叔丁氧羰基(Boc)保护,但未能提高合成效率,而且叔丁氧羰基保护基团也在反应过程中脱落下来,这和Buchward研究组所观察到的结果一致[3]。

(3)尝试通过对化合物Ⅻ氨基的乙酰化保护来提高合成效率,但乙酰化的化合物与Ⅷ的偶联反应同样存在产物分布广泛、产率低等缺点。

(4)过渡金属催化的芳烃氨基化反应一直备受研究者青睐,大部分芳烃氨基化反应是以钯作催化剂、以特殊的有机磷化合物为配体[4],铜催化剂体系以其价格优势, 近来也得到了广泛的重视[5]。故选择了价廉、低毒的碘化亚铜催化体系。

(5)在通常情况下,碘代芳烃化合物要比溴代芳烃化合物活性高得多[6],且4-碘-2-甲基-6-硝基苯胺(Ⅹ)的产率高于98.5%,故所确定合成路线的关键是化合物Ⅹ与化合物Ⅷ的偶联反应,从TLC上观察,该反应只有两个副产物,所以柱层析分离非常容易。更为突出的是,该反应对空气和水蒸气不敏感,化学试剂和溶剂在使用时不需要预处理。该反应条件温和,适用性强。与钯催化剂体系相比,碘化亚铜取代了钯催化剂,乙二醇取代了有机磷化合物dppf, K3PO4取代了t-BuONa,异丙醇取代了甲苯,在成本上具有明显的优势,符合绿色化学的要求。

3 结论

探讨了1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪的合成方法。该方法以价廉、低毒的碘化亚铜为催化剂、乙二醇为催化剂配体、磷酸钾为碱性介质、异丙醇为溶剂,由4-碘-2-甲基-6-硝基苯胺经一步氨基化反应,得到了1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-甲基-5-硝基苯基)哌嗪,再进一步还原得到1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪,反应条件温和、步骤少、路线短、收率高、成本低,优势明显。

参考文献:

[1] 邢俊德.盐酸西替利嗪合成路线综述[J].山西医科大学学报,1998,29(5):3-4.

[2] 鞠波,胡晓红.盐酸西替利嗪的合成[J].中国医药工业杂志,1998,29(3):106-107.

[3] Harris M C, Huang X H, Buchwald S L.Improved functional group compatibility in the palladium-catalyzed synthesis of aryl amines[J]. Org Lett, 2002, 4(17): 2885-2888.

[4] Baltes E, Delannoy J, Rodriguez L. 2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-acetic acids and their amides and pharmaceutical compositions[P].EP 58 146,1982-08-18.

[5] Fagan P J,Shapiro R,Casalnuovo A,et al. Using intelligent/random library screening to design focused libraries for the optimization of homogeneous catalysts: Ullmann ether formation[J]. J Am Chem Soc, 2000, 122(21): 5043-5051.

[6] 王健君,杨雪艳,吴范宏.盐酸西替利嗪的改进合成[J].华东理工大学学报,2002,28(6):668-670.

猜你喜欢

碘化哌嗪硝基苯
新疆有色金属研究所无水碘化锂销往印度
气相色谱法测定2,4-二氟硝基苯及其共存杂质
1-(2-羟乙基)-4-(2-羟丙基)哌嗪基复合胺脱硫剂的合成与性能
酸性高锰酸钾溶液滴定碘化亚铁溶液的实验分析
新型双氢青蒿素哌嗪-脂肪族酰胺类化合物的合成及其抗癌活性
新型含哌嗪-磺酰胺的2(5H)-呋喃酮类化合物的合成及其抗癌活性
碘化锂的制备工艺进展
有机高岭土在AEO-9/对硝基苯酚二元污染体系中的吸附研究
硝基苯催化加氢Pt-MoS2/C催化剂的制备及使用寿命的研究
哌嗪类有机胺对二氧化硫的吸收及解吸性能研究