《药品注册管理办法》（简称《办法》）中，改变国内生产药品制剂的原料药产地属于省级食品药品监督管理部门备案的补充申请，对于补充申请，《办法》第一百一十条规定，申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。2008年5月13日，国家食品药品监督管理局印发了《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》（简称《指导原则》），第十二章从技术角度对进行此项变更时应进行的相关研究验证工作进行了阐述。根据上述各项规定，现将变更国内生产药品制剂的原料药产地条件及应该进行的研究验证工作归纳汇总如下：

1 变更条件

改变国内生产药品制剂的原料药产地，是指国内药品生产企业改换其生产药品制剂所用原料药的生产厂，该原料药必须具有药品批准文号或者进口药品注册证书，并提供获得该原料药的合法性资料。补充申请的申请人应当是药品批准证明文件的持有人或者药品注册申请人。

为了便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，《指导原则》对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更原料药产地一般归入Ⅱ类变更和Ⅲ类变更。

2 Ⅱ类变更条件及研究验证

2.1 前提条件 原料药变更前后质量应保持一致，尤其是关键项目（如晶型）；变更原料药产地后制剂质量不得发生变化，包括药物溶出／释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标应保持一致，不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质；变更原料药产地后制剂稳定性不得降低。

2.2 研究验证工作 首要工作是研究确认所要进行的变更符合上述条件。从目前的申报情况看，大部分变更属于Ⅱ类变更，对此类变更须提供的研究验证资料详述如下：

2.2.1 原料药研究验证 ①提供新旧产地原料药的质量标准，对新旧产地原料药质量进行对比研究，如果新旧产地原料药采用的质量标准不同，为全面地比较二者的质量，尤其是有关物质，至少应采用两个质量标准对原料药的质量进行对比，以说明二者的一致性。严格来讲，为了说明变更前后质量的一致性，尤其是含量和有关物质等，研究所采用的方法须经过验证。②晶型是影响生物利用度的一个重要参数，对于固体口服制剂，原料药的晶型应保持一致，应提供相应的文献说明是否存在多晶型，如果存在多晶型的药物，应进行相应的研究，说明二者晶型的一致性。《化学原料药结构确证研究技术指导原则》对于药物晶型测定常用方法为粉末X-衍射（XRPD）、红外吸收光谱、熔点、热分析、光学显微镜等。③应提供相应的资料对比原料药的溶解性，说明二者粒度的一致性。原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能、液体中的混悬性、制剂的含量均匀性，有时还会对生物利用度及临床疗效产生显著影响。如果存在上述情况，则需要考察原料药粒度对制剂相关性质的影响。其中，原料药粒度与生物利用度相关的，变更制剂所用原料药的产地后须特别注意研究新产地生产的原料药粒度对制剂的影响。必要时还须研究比较与制剂体内吸收和疗效有关的指标，如分子量分布、黏度等变化，说明二者的一致性。

2.2.2 制剂研究验证 ①质量研究：根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品制剂进行比较研究，重点证明原料药产地变更并未引起制剂质量发生变化；对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证。②稳定性研究：对新产地原料药生产的3批制剂进行3～6个月加速试验，及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较，直至拟定的有效期。如研究过程中出现异常情况，应及时报告。

3 Ⅲ类变更条件及研究验证

3.1 前提条件 改变原料药生产地点，其原料药关键理化性质（如晶型等）与变更前不同；药品制剂质量发生变化，包括药物溶出／释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标发生变化；药品制剂出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新杂质。

3.2 研究验证工作 目前，属于Ⅲ类变更的情况比较少见，如果进行此类变更，须进行大量细致的研究工作，研究工作应严格按照《指导原则》的要求进行。

3.2.1 原料药研究验证 提供新旧产地原料药的质量标准；对新旧产地原料药进行全面的质量对比研究，研究方法须经过验证，重点比较产地变更后原料药杂质和原料药与制剂体内吸收和疗效有关指标（如晶型、分子量分布、黏度等）的变化。

3.2.2 制剂研究验证

3.2.2.1 质量研究 进行相应的研究，证明新产地生产的原料药适用于制剂的生产，如用于口服固体制剂，可进行溶出或释放行为检查，比较研究粉末吸入剂可对有效部位的药物沉积量；对药品制剂中有关物质检查及含量测定等方法对新产地的原料药的适用性进行研究，进行必要的方法学验证，根据验证结果对方法进行修订完善；对于原料药产地变更后出现的原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质进行研究，杂质限度须符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的有关规定。

3.2.2.2 稳定性研究 对新产地原料药生产的3批制剂进行3～6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较，直至拟定的有效期。如研究过程中出现异常情况，应及时报告。