闵艳 陈军宁

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)即糖尿病肾病肾小球硬化症，是糖尿病微血管并发症之一。在欧美发达国家，DN是导致终末期肾功能衰竭最常见的原因。在我国，随着生活水平的提高，近年来的发病率也呈上升趋势。临床研究发现，糖尿病肾病的发生和发展并不完全与血糖控制及病程成正比，其发病具有家庭聚集现象及种族差异，这说明遗传因素在其发生和发展过程中具有重要作用。脂联素是新近发现的由脂肪细胞特异性分泌的具有类似胶原结构的蛋白，在调节糖和脂肪代谢、抗炎、抗动脉粥样硬化等过程发挥重要作用。研究发现，脂联素基因序列中存在着等位基因单核苷酸多态性(SNPs)，SNPs可能影响脂联素的血浆水平，从而与2型糖尿病、胰岛素抵抗和糖尿病肾病等疾病的发展和演变有关。现就脂联素与糖尿病肾病的研究现状综述如下。

1 脂联素概述

1.1 脂联素结构与功能 脂联素(adiponectin) 亦被称为APM1、ACRP30、ADIPOQ或GBP28，是由脂肪细胞特异性分泌的一种蛋白，脂联素是由244个氨基酸组成，基本结构分为4个部分：含N端的信号序列、氨基端非螺旋区、胶原重复序列和球形羧基端。正常人血清浓度为5～30μg/ml，约占血清总蛋白的0.01%。人血浆中脂联素不是以单一形式存在，有三聚体、六聚体(LMW)、多聚体(HMW)。低浓度的脂联素与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和心血管疾病有关，而在1型糖尿病患者、糖尿病肾病和1型糖尿病并发的微血管病变的患者的血清脂联素水平是增高的。研究表明，脂联素浓度的变化与脂联素基因的遗传变异密切相关。Yamauchi等[1]应用分子克隆技术确定脂联素受体存在两种异构体—脂联素受体1(AdipoR1)和脂联素受体2(AdipoR2)，AdipoR1在骨骼肌中高度表达，AdipoR2在肝脏中高度表达。激活的受体可以增加AMP激酶(AMPK)、乙酰CoA羧化酶(ACC)、p38MAPK的磷酸化和PPAR的γ活性，从而促进脂肪酸氧化和糖代谢。

1.2 脂联素基因结构及单核苷酸多态性(SNPs) 人类脂联素基因(ADIPOQ)是单拷贝基因，位于染色体3q27，全长约17kb，包括大小为18～4277bp的3个外显子和0.8、12bp的2个内含子。启动子区包括2834bp的核苷酸并且未发现TATA盒，ADIPOQ的转录从接近5’端的胞嘧啶开始，多肽编码区域是从外显子2起始处开始，在外显子3起始处结束。基因扫描和基因连锁分析发现染色体3q27与T2D、肥胖症、高血压和糖尿病肾病有关。通过对人ADIPOQ基因序列分析发现，正常人ADIPOQ基因中存在相当数量的等位基因SNPs。

2 脂联素与糖尿病肾病

2.1 脂联素与1型糖尿病肾病 Saraheimo等[2]对芬兰的189名1型糖尿病患者进行研究，发现大量白蛋白尿患者血清脂联素浓度高于微量白蛋白尿和正常蛋白尿患者。脂联素与肌酐、白蛋白排泄率(AER)呈正相关，与肾小球滤过率(GFR)、腰臀比(WHR)呈负相关。GFR、AER和WHR与脂联素水平独立相关。最近的研究显示[3]成功的肾移植往往伴随着血浆脂联素浓度的显著降低，这表明肾功能衰竭所致的脂联素生物降解、消除减少及合成增加是导致脂联素血浆浓度升高的主要原因。而Schalkwijk等[4]研究发现脂联素水平与体重指数(BMI)、腰臀比、空腹甘油三酯、GFR呈负相关，首次表明血清脂联素水平与可溶性血管黏附分子1(sVCAM-1)正相关，纪志尚等[5]研究证实脂联素与BMI、WHR、GFR呈负相关，与sVCAM-1呈正相关。GFR可减弱脂联素与蛋白尿的相关性，而调整糖尿病病程后，脂联素与视网膜病变和心血管病变不再具有相关性。脂联素与sVCAM-1的相关性不受GFR的影响。sVCAM-1被认为是血管内皮损伤的危险因子，高表达的黏附分子可能通过增强血细胞的黏附，造成相应微血管的阻塞和内皮细胞进一步损伤，从而引起糖尿病微血管并发症的发生。在健康志愿者中发现血管内皮细胞损伤标记物CD146水平与脂联素水平相关，推测高脂联素水平可能影响了内皮细胞间的连接[6]，可能导致白蛋白漏入尿中。Chen等[7]研究发现脂联素在磷脂酰肌醇-3激酶活化后，通过AMPK的磷酸化，进而磷酸化和活化一氧化氮合酶(ENOS)引起NO的生成增加，NO可导致肾小球的高压、高滤过，直接参与了DN的发生、发展。肾小球毛细管压增高还能引起内皮细胞表达附因子增加，这说明高脂联素水平可能是糖尿病肾病发生机制之一。高脂联素水平是一种保护性生理机制，还是其自身参与糖尿病微血管病变的发生、发展，目前尚无定论，还需进一步研究。

2.2 脂联素与2型糖尿病肾病 Looker等[8]通过检测1069名患2型糖尿病肾病的Pima印第安人血脂联素，发现血清脂联素水平在糖耐量正常或糖尿病病程大于10年的患者中最高。在糖尿病患者中，尿蛋白/肌酐比率和血肌酐水平均与脂联素水平呈正相关。Koshimura等[9]研究第一次证实脂联素从尿中排泄，在有轻度肾病和进展期DN患者中，尿脂联素和血清脂联素水平呈正相关。Shimotomai等[10]发现2型糖尿病肾病、IgA肾病患者尿脂联素水平和白蛋白/肌酐比值正相关，且尿脂联素水平增高可能和肾小球血管选择性通透性增高与多尿渗透压降低有关。Fujuta等[11]研究也发现临床糖尿病肾病组血清和尿脂联素水平明显增加。血清脂联素水平与及尿脂联素水平、血清肌酐、尿白蛋白、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿单核细胞趋化因子(MCP-1)呈正相关。尿NAG酶是肾小管损伤的临床标志物，而MCP-1代表肾小管损伤程度。在糖尿病肾病临床肾病期，血清和尿脂联素水平升高可能与肾功能不全及肾小管损伤有关，推测2型糖尿病肾病临床肾病期高脂联素水平是机体的一种保护性生理应答，以通过其抗炎、抗动脉粥样硬化特性来缓解肾小管损伤并延缓糖尿病肾病进程。

3 脂联素基因多态性与糖尿病肾病

3.1 SNPs与1型糖尿病肾病 Vionnet等[12]选择了丹麦、芬兰和法国的1型糖尿病患者，通过分析在染色体3q24-3qter上与糖尿病肾病相关的14种基因上的69种SNPs，首次报道了ADIPOQ与1型糖尿病微血管病变有关联。研究发现丹麦人的ADIPOQ启动子区域G/A(rs17300539/-11391)上的A等位基因可以增加1型DM患糖尿病肾病的风险(OR=1.46)，G等位基因可以降低此风险，而在芬兰和法国人群中未发现这种关联(P=0.784和P=0.07)，表明基因多态性与种族有关。Jorsal等[13]在研究丹麦高加索人脂联素基因多态性与DN关系时，发现在DN人群中ADIPOQ(rs17300539/-11391)G/A的A等位基因的频率高于T1D人群(P=0.014)，且携带这种基因的患者血清脂联素浓度偏高，从资料上我们猜想基因多态性影响了脂联素水平而导致了DN，在对患者8年的随访中发现脂联素血清浓度与终末期肾病(ESRD)呈正相关，高水平的脂联素可预测糖尿病患者进展至终末期肾病及死亡率，但未发现ADIPOQ基因多态性与ESRD的发生、发展有关联，研究者分析可能是由于缺乏检验的效力去发现相对罕见的基因变异，这还需要进一步去研究。Zhang等[14]研究发现在美国DN女性患者SNPs-11377上G等位基因频率高于糖尿病组，对SNPs11391G/A和11377C/G二倍体分析，G-C/G-C与糖尿病肾病有显著相关(P=0.013)，这表明-11377和-11391基因的多态性可以增加T1D患者患糖尿病肾病的易感性。而在男性中未发现此关联，临床上也发现女性DN患者比男性DN年龄较年轻，脂联素水平也比男性的高。说明疾病的易感性与性别有关。目前研究未发现SNPs+45(T/G)和SNPs+276(G/T)与DN有关联[15]。脂联素基因启动子区SNPs与糖尿病肾病有关，但目前其机制还不详，有待进一步研究。

3.2 SNPs与2型糖尿病肾病 Wu等[16]研究发现在中国台湾人群中，2型糖尿病肾病人群ADIPOQ(rs266729/-11377)C等位基因频率高于T2D人群，携带CC和CG基因型的T2D比携带GG基因型的患者有更易患糖尿病肾病的风险(OR=1.58)。随后在非裔美国人中发现[17]，糖尿病肾病组与正常对照组相比，ADIPOQ内含子1(rs182052)A是糖尿病肾病的易感基因(P=0.0015，OR=1.37)。赵海燕等[18]对中国深圳地区汉族人群研究发现，携带-11377CC和-11391GG型者患糖尿病肾病的危险增加，且血清甘油三酯和总胆固醇水平较变异组(-11377CG+GG和11391GA+AA)显著增高。郭志新等[19]在研究山西地区汉族人群和Yoshioka等[20]对日本人群的研究未发现SNPs+276G/T与2型糖尿病肾病有关。

4 展望

脂联素是由脂肪细胞特异性分泌的蛋白，具有调节糖和脂肪代谢、抗炎、抗动脉粥样硬化等作用，与糖尿病及其并发症、动脉粥样硬化、肥胖等疾病密切相关。当1型或2型糖尿病合并微血管病变时，血清脂联素水平均升高，但其机制尚不清楚，而这种变化趋势可以为糖尿病微血管病变的早期诊断提供依据。ADIPOQ基因的SNPs与糖尿病肾病的发生是偶然事件还是一种标志性分子，目前尚不清楚。这还需要做更多的研究，阐明它们在体内的作用机制和它们的影响因子，将会为糖尿病肾病的早期诊断、基因治疗和药物治疗提供新的手段。

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