欧 涛,王文尖,毛海宏,黄庆茂,龚海英

(海南省第三人民医院肿瘤放疗科,海南 三亚 572000)

近 20年来肺癌发病率逐年升高,并且已经成为癌症的第一死因[1]。其中非小细胞肺癌占全部肺癌的 75%-85%,约 35%-40%的非小细胞肺癌初诊病例为局部晚期非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)[2]。据我科及影像科于 2006年 8月至 11月连续 3个月统计,临床诊断肺癌达 66例,位居海南南部恶性肿瘤第二位,且大多为中晚期。放化综合治疗是这部分患者的主要治疗手段,2006年12月至 2008年 6月,我科应用三维适形放射治疗联合顺铂和依托泊苷同期化疗,及加用巩固化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌各 29例,现报道如下:

1 资料与方法

1.1 病例选择 (1)入组标准:组织学证实为非小细胞肺癌(鳞癌、腺癌、大细胞癌和腺鳞癌);存在 WHO方法可测量的病灶;经 CT和 MRI证实的IIIA-N2或 IIIB期不能手术的病人;18-70岁;美国东部肿瘤协作组(ECOG)一般状况评分 0-1分;既往无化疗史、胸部放疗史、免疫治疗或生物学治疗史;血清血红蛋白浓度(HGB)≥100 g/L,血小板≥100×109/L,中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L;血清肌酸酐≤1×UNL(基线水平)或内生肌酐清除率≥60 ml/min;血清胆红素≤1×UNL、谷草转氨酶(AST/SGOT)、谷丙转氨酶(ALT/SGPT)≤2.5×UNL、碱性磷酸酶≤5×UNL(除了不伴有任何肝脏疾病的骨转移);患者或家属须签署知情同意书。(2)排除标准:类癌、小细胞肺癌;患者有远处转移;既往或现在患有其他恶性肿瘤,非黑色素皮肤癌或宫颈原位癌除外;任何化疗禁忌的疾病或情况(例如活动性感染,之前 6个月内的心肌梗塞,有症状的心脏病,包括不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭或控制不佳的心律失常,免疫抑制治疗)。(3)临床资料:按以上标准选择局部晚期非小细胞肺癌 58例,其中男性 35例,女性 23例;年龄 28-70岁,中位年龄 56岁。用信封法随机分成实验组和对照组,两组临床资料相似。

1.2 治疗方法

1.2.1 三维适形放疗(Three-Dimensional Conformal Radiotherapy,3-DCRT) 采用真空垫负压成型技术、体模固定技术,在立体定位体架中行体位固定,在患者体表与体模、体模与体架标记相对位置,建立体位坐标系统。在 64排螺旋 CT下扫描,扫描层厚、层距 5 mm,扫描范围为 C6水平至 L2水平,传输至大恒医疗(DH-Medical)Star2000三维 TPS工作站;重建三维图像,并将组织不均匀性校正。3-DCRT计划具体操作步骤如下:(1)勾画患者体表轮廓、双肺、脊髓、食道、心脏等危及器官(Organ at risk,OAR);勾画大体肿瘤体积(Gross tumor volume,GTV),其中 GTV-T指肺原病灶,GTV-N指区域转移淋巴结(淋巴结阳性标准:CT轴位最短径≥1 cm,或者同一结区有多个 ＜1 cm淋巴结);勾画临床靶体积(Clinical target volume,CTV),其中 CTV-T为 GTV-T外放 0.6-0.8 cm,CTV-N为阳性淋巴结所在的结区及其临近的高危区域;内靶体积(Internal target volume,ITV)指双时相 CT-SIM或模拟定位下确定的靶区运动区域;计划靶体积(Planning target volume,PTV),包括了 ITV和摆位误差,为ITV外 0.3-0.5 cm的区域。(2)适形放疗计划设计:通过射野方向观视(Beam eye view,BEV),以PTV几何中心为照射中心,保护危及器官,设置共面或非共面野 3-5个。(3)剂量及其分割模式:常规剂量分割 1.8-2.0 Gy/次,1次/d,5 d/周,照射至45-50 Gy,随后缩野至临床肿瘤灶加量(68±2)Gy(在双肺受照射 20 Gy的肺体积(V20)＜30%,脊髓＜50 Gy的前提下尽可能提高照射剂量,心脏 V40不超过 40%)。(4)治疗计划的优化和评估:常用剂量体积直方图(Dose volume histogram,DVH)进行优化,90%等剂量线包含 PTV,PTV内部剂量差异为(±)5%;危及器官照射剂量在可接受的范围内;用CT层最大剂量、最小剂量点评估。(5)模块制作及验证:治疗计划完成后,据数字化重建图像(Digital Reconstruction Radiography,DRR)图打印出报告;制作模块;放置手动多叶光栅(MLC);医生、技术组成员共同核准治疗等中心,据 CT扫描时病灶中心水平标记及病灶距体中线的距离、模块图进行等中心及射野验证。(6)验证无误后用北医所直线加速器6MV-X线实施治疗。

1.2.2 同期化疗(Concurrent chemotherapy,CCT) 全部病例均采用 EP方案化疗(Etopside 60 mg/m2静脉滴注 1-5 d;DDP 30 mg/m2静脉滴注 1-5 d,21 d为一个周期,放疗期间同步两个周期)。用化疗药物前后给予 5-HT3拮抗剂及化疗前激素用药;每周期化疗结束 48 h后给予重组人粒细胞集落刺激因子 3 d。

1.2.3 巩固化疗(Consolidation chemotherapy)于同期放化疗计划完成后 1个月开始巩固化疗,巩固化疗方案与同期化疗方案相同,共 2个周期。

1.3 疗效观察 治疗前评估包括肺癌病史及伴随疾病 ,体检(身高、体重 、ECOG评分、症状、神经系统检查),血细胞分析,生化全套,胸片、胸腹部 CT及腹盆腔 B超检查,脑 MRI,EKG等;治疗期间的评估包括体检,血细胞分析每周检查 1次,肝肾功能每3周检查1次,胸片和或胸部 CT扫描、腹部和盆腔 B超于 CCRT(Concurrent chemoradiotherapy)完成后 30 d及最后 1周期巩固化疗后 30 d检查,必要时行颅脑 MRI检查;收集化疗副反应的观察阶段是从第 1次给药到最后 1次给药后 30 d。放疗开始之日至 90 d为急性放射反应,此后为后期放射损伤。近期疗效按 RECIST标准[3]进行评估;生存时间从开始治疗之日计算到患者死亡;不良反应按 WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准[3]进行分度;放射性食管炎和放射性肺损伤按 RTOG放射损伤分级标准[4]进行评价。

1.4 统计学方法 应用 SPSS13.0软件包,计数资料采用检验 x2,计量资料采用 t检验。

2 结 果

2.1 随访情况 58例局部晚期非小细胞肺癌均得到随访,末次随访时间为 2009年 12月 31日。

2.2 近期疗效 实验组和对照组有效率分别为 69.0%、62.1%,两组比较差异无统计学意义。见表1。

表1 两组近期疗效比较(例)

2.3 生存率情况 实验组和对照组 1、2、3年生存率分别为 79.3%、62.1%、48.3%和 75.9%、44.8%、20.7%;两组比较 3年生存率差异有统计学意义。见表 2。

表2 两组患者生存率比较[例(%)]

2.4 毒副反应 实验组和对照组Ⅰ -Ⅱ度骨髓抑制分别为 18例和 16例,Ⅲ度骨髓抑制为 2例和 1例,无Ⅳ度骨髓抑制。实验组和对照组Ⅰ -Ⅱ度胃肠道反应分别为 8例和 9例,无Ⅲ、Ⅳ度胃肠道反应。实验组食道放射损伤(急性和晚期放射损伤)Ⅰ 、Ⅱ 、Ⅲ 、Ⅳ级分别为 9例、6例 、3例 、0例;对照组分别为 8例、5例、3例、0例。实验组放射性肺损伤(急性和晚期放射性肺损伤)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级分别为4例 、6例、1例 、0例;对照组分别为 4例 、4例 、2例 、0例。组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

表3 两组不良反应比较(例)

3 讨 论

局部晚期非小细胞肺癌(LANSCLC)包括 IIIA(N2)和 IIIB期,约占全部 NSCLC的 1/3。 IIIB期除了极少数 T4N0-1患者有可能从手术中得益外,基本都不适合手术;IIIA期非 N2患者应积极争取手术治疗;手术是否应参与 IIIA(N2)的治疗存在争议。就总体而言,局部晚期 NSCLC中仅有约 10%的患者可能从手术中获益,放化综合治疗仍然是绝大部分患者的主要治疗方式。放化综合治疗的模式主要有诱导化疗→放疗→辅助化疗、同期放化疗→辅助化疗、诱导化疗→同期放化疗→(±)辅助化疗三种。吴一龙等[5]总结不可切除的中晚期 NSCLC已经取得了两点共识,其一是标准治疗模式为含铂方案化疗与放疗,其二是同时化放疗模式优于序贯化放疗模式。国内陈明等[6]论述,局部晚期非小细胞肺癌放化综合治疗于 1994年已证明明显优于单纯化疗;放化综合治疗于 1997年取代单纯放疗成为标准治疗,我国普遍使用的是序贯化放疗,但已有足够证据表明同期放化疗优于序贯,中位生存期提高约 3个月,同期放化疗已被确立为有利型患者的标准治疗,且没有证据表明诱导化疗加同期放化疗的疗效优于单纯同期放化疗。SWOG9019[4]报道 50例经病理证实 IIIB期 NSCLC接受两个周期顺铂 50 mg/m2,第 1、8天,足叶乙甙 50 mg/m2,第 1-5天,同期给予总量 61 Gy适形放疗,同样化疗方案巩固治疗两个周期。结果显示,中位生存期 15个月,3年总生存率、5年生存率均为 17%,疗效显著,但没能显示有效提高同步化放疗的效果。而国内 EP方案同期化放疗后 EP方案巩固化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌是否有益处很少有报道。

三维适形放疗(3-Dimensional Conformal Radiation Therapy,3DCRT)可使高剂量区形状在三维方向上与病变的形状一致,正常组织受量显著减少,它包括靶区确定、危及器官确定、射野设计和剂量安排、计划评价、计划优化、计划证实、计划实施等一系列步骤。三维适形放疗是放射治疗的革命性变革,控制胸腔内病灶是治愈局部晚期 NSCLC的基本前提,提高放疗剂量对肿瘤的局控有明显影响,使提高肺癌非手术治疗效果成为可能。本研究采用的放疗技术可在有效控制肺、食管、脊髓等正常组织剂量的基础上给予肿瘤高于常规放疗的照射剂量。

EP方案为 80年代治疗非小细胞肺癌常用方案,化疗有效率为 30%左右[7]。顺铂为铂类化合物,是细胞周期非特异性药物;VP-16为拓扑异构酶抑制剂,是细胞周期特异性药物,作用 G2期。EP方案治疗非小细胞肺癌目前国内、外仍在临床上应用,其优点在于患者经济负担小、耐受性好,有效率也较高。

作为局部治疗手段的放疗,对 G2/M期敏感,同步化疗时具有以下优点[8]:1)相互协同作用,化疗药物能提高肿瘤细胞对放疗的敏感性,放疗增加化疗药物的细胞毒性;2)放疗的同时化疗可使远处转移的隐匿病灶得到控制;3)由于放疗化疗同步进行,避免了肿瘤细胞在放疗后的加速再增殖;4)化疗放疗结合可以交叉杀灭对抗治疗的肿瘤细胞克隆,防止抗治疗的肿瘤细胞克隆产生;5)化疗放疗结合治疗是全身治疗与局部治疗的空间合作,疗效得到提高。而同步放化疗中化疗两个周期其治疗强度偏低,加两个周期的巩固化疗,对潜在的放射范围以外的亚临床灶的控制有意义,有提高疗效的可能。但治疗强度大,会增加患者的毒副作用。

在本研究中病例的选择应是患者能耐受治疗的前提条件。多项研究表明,最可靠和最具重复性的预后有利因素是功能状态好、确诊前体重减轻 ＜10%。一般认为,高龄、功能状态差和体重明显减轻患者的预后较差,强烈的放化综合治疗不能改善预后,根治性放化综合治疗适用于那些“有利型”(Favorable)患者,即年龄小于 70岁、功能状态较好(KPS≥70),在确诊为肺癌前半年中体重下降少于原体重10%的患者(还应除外 IIIB期中有恶性胸膜腔和心包积液,以及明显侵犯纵隔器官的情况)[9-12]。

本临床研究中选择“有利型”LANSCLC患者,采用同期放化疗加巩固化疗比同期放化疗提高了 3年生存率;在 HT3类止吐药、重组人粒细胞集落刺激因子及激素等支持下,患者耐受性好;更长期的生存率需进一步随访。

[1] Vamsidhar Velcheti,Daniel Morgensztern,Ramaswamy Govindan.Management of patients with advanced non-small cell lung cancer:role of gefitinib[J].Curr Opin Pulm Med,2001,7(4)∶247-258.

[2] Greenlee RT,Murray T,Bolden S,et al.Cancer Statistics[J].CA Cancer J Clin,2000,50(1)∶7-33.

[3] 孙 燕,石远凯.临床肿瘤内科手册[M].5版.北京:人民卫生出版社,2007∶142-156.

[4] 殷蔚伯,余子豪,徐国镇,等.肿瘤放射治疗学[M].3版.北京:中国协和医科大学出版社,2008∶593-1 352.

[5] 吴一龙,廖美琳,蒋国梁,等.局部晚期非小细胞肺癌诊断治疗之共识[J].中华肿瘤杂志,2002,24(6)∶576-578.

[6] 陈 明,王卫华.局部晚期非小细胞肺癌放化综合治疗应用[J].肿瘤学杂志,2007,13(1)∶14-17.

[7] 李金瀚.非小细胞肺癌治疗:40年回眸与七个进展点[J].癌症进展杂志,2006,4(6)∶482.

[8] 袁克华,汤 明,袁培刚,等.三维适形放疗同步含铂方案治疗中晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].实用医学杂志,2009,25(10)∶1 620-1 621.

[9] Stanley KE.Prognostic factors for survival in patients with inoperable lung cancer[J].J Natl Cancer Inst,1980,65(1)∶25-34.

[10]Mornex F,Houtte PV,Scalliet P.Radiotherapy for non-small-cell bronchial cancers:definitions of volumes,patient selection.Recommendations of the International Association for the Study of Lung Cancer(IASLC)[J].Cancer Radiother,1998,2(5)∶579-589.

[11]Paesmans M,Sculie JP,Libert G,et al.prognostic factors for survival in advanced non-small cell lung cancer:univariate and multivariate analyses including recursive partitioning and amalgamation algorithms in 1052 patients[J].J Clin Oncol,1995,13(5)∶1 221-1 230.

[12]Sause W,Sccot C,Byhardt R.Recursive partitioning analysis of 1592 patients on four RTOGstudies in non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer,1997,17(1)∶59-74.