【关键词】糖尿病视网膜病变；肥胖症；代谢组学；非脂质代谢物；体质指数；腰臀比；孟德尔随机化分析 【中图分类号】R587.26【文献标识码】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0641

【Abstract】Background Obesity can influence the occurrence and progression of diabetic retinopathy（DR）throughvarious pathways，howevertherearelimitedstudiesonthemediationofDRbyobesitythrough non-lipid metabolicpathways.ObjectiveToinvestigate the mediatingroleofnon-lipid metabolites in therelationshipbetweenobesityand DRretinopathy：aMendelianrandomizationstudy[J].ChineseGeneralPractice，2O25，28（21）：2625-2634.∘ledcirc Editorial Offce of Chinese General Practice.This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.MethodsIn August2023，weutilized genome-wideasociationstudy（GWAS）dataandconductedMendelianrandomization （MR）analysis to explore themediating roleofnon-lipid metabolites intheassociationbetweenobesityandDR.ResultsBMI （OR=1.78，P=5.3E-12）and waist-to-hip ratio （WHR）（ OR =1.91，P=1.3E-1O）was associated with increased risk of DR，respectively.Lower levels of isoleucine（ OR =0.62，P=0.039），pyruvate（OR=0.60，P=0.039），albumin（OR=0.65， （204 P =0.002），glycoprotein（OR=0.92， P =0.002），and decreased ratio of dienes to double bonds（OR=0.93， P =0.048） wasasociatedwith increasedriskofDR，respectivelyPositivecausalasociations wereobservedbetweenBMIandisoleucine （OR=1.21，P=1.0E-08），glycoprotein（ OR =1.33， P =3.2E-14），pyruvate（ OR =1.08， P =0.03），and negative causal associations with albumin（OR=0.93，P=0.04）andtheratioof dienestodoublebonds（OR=0.82，P=2.8E-05）.Positive causal associationswere also found between WHR and isoleucine （ OR =1.34， P =3.4E-O8）and glycoprotein （OR=1.26， P =1.2E-04）.Isoleucine（ β=-0.16 ， P =0.019），glycoprotein（ β=-0.05 ，P=0.029），pyruvate（ β=-0.07 ， P=0.027），and the ratio of dienes to double bonds（ β=0.02 ，P=O.O36）mediated the causal association between BMI and DR，while isoleucine （ β=-0.21 ，P=7.2E-O4）and glycoprotein（ β=-0.03 ，P=0.031）mediated the causal association between WHR and DR.ConclusionObesity has a positive causal association with DR，with BMI'sassociation with DR mediated by isoleucine，glycoprotein，pyruvate，and the ratioof dienes to double bonds，and WHR'sassciation with DR mediated by isoleucine and glycoprotein.Non-lipid metabolic products playamediating rolebetweenobesity and DR.

【Key Words】Diabetic retinopathy；Obesity；Metabolomics；Non-lipid metabolites；Body massindex，Waist-tohipratio;Mendelianrandomizationanalysis

糖尿病视网膜病变（diabeticretinopathy，DR）是糖尿病常见并发症之一，也是导致全球范围内工作年龄段人群视力丧失的主要原因[1]。据统计，2020 年全球DR患者数量超过1亿，DR正在成为全球公共卫生问题；国际糖尿病地图研究预测，2045年我国糖尿病患者数量将达1.74亿[2]。以是否有从视网膜发出的异常新生血管为判断标准，DR主要分为增殖性糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）和非增殖性糖尿病视网膜病变（nonproliferativediabeticretinopathy，NPDR）。

肥胖是一种常见的内分泌与代谢性疾病，与DR相关［3-4]，并可通过多种途径影响DR的发生和发展，但目前研究多聚焦于肥胖通过脂质代谢途径介导而影响DR，关于肥胖通过非脂质代谢途径介导而影响DR的研究报道较少见。此外，现有观察性研究并不能建立时间关系和因果关联，且潜在混杂因素也可能导致研究结果产生偏倚[5］，有必要进一步探讨肥胖与DR间是否存在因果关联，以及因果关联是否直接或间接通过非脂质代谢物介导。

孟德尔随机化（mendelianrandomization，MR）是一种遗传流行病学方法，其使用遗传变异估计暴露与结局间的因果关系，可用于估计直接效应、间接效应及中介比例[6]。与传统非工具变量中介分析方法不同，MR分析可以减少暴露因素、中介因素与结局之间的混杂及测量误差造成的偏倚[7]。本研究通过两样本MR分析探究肥胖对DR的影响，并通过两步孟德尔随机化（twostepMR，TSMR）分析探究非脂质代谢物在肥胖与DR间的中介作用，以期为进一步揭示DR的发病机制等提供参考。……