白 羽 郭益群 温晓宏 谷 丽*

(1.首都医科大学附属北京朝阳医院感染和临床微生物科,北京 100020;2.首都医科大学附属北京朝阳医院风湿免疫科,北京 100020)

感染性心内膜炎(infective endocarditis,IE)往往起病隐匿,所引起的症状多样,患者常常缺乏明确的主诉。同时,IE也可以“模拟”多种疾病的表现,易在临床实践中发生延迟诊断或误诊、漏诊等情况,导致患者延迟治疗,影响疾病的整体预后。本文报告了1例病程迁延,先后诊断为结核、抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)相关性小血管炎等疾病的亚急性IE,并就相关临床问题进行了文献复习,希望为临床工作者提供更多诊疗思路,减少IE的误诊和漏诊。

1 病例资料

患者女,49岁,于2019年7月28日收入首都医科大学附属北京朝阳医院感染和临床微生物科。患者于入院前4个月左右开始出现傍晚低热伴乏力、肌肉酸痛,曾于诊所静点左氧氟沙星1周后症状好转。近2个月来再次出现每日傍晚发热,体温最高38.5 ℃,伴干咳,仍感乏力、间断出现肌肉酸痛及夜间盗汗,体质量4个月减轻4 kg。患者于当地查血常规示白细胞6.9×109/L,中性粒细胞百分比80.7%,血红蛋白88 g/L,血小板199×109/L,胸部电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)示肺内多发斑片样实变,其中右上叶尖段实变内可见空洞,为进一步诊治收入本院。患者既往有2型糖尿病和支气管哮喘病史。入院后查血常规:白细胞5.52×109/L,中性粒细胞百分比83.4%,血红蛋白85 g/L,血小板203×109/L,红细胞沉降率47 mm/h;尿常规:白细胞(±),红细胞(+);生物化学指标:丙氨酸氨基转移酶11 U/L,门冬氨酸氨基转移酶20 U/L,肌酐63.1 μmol/L,血钠129.5 mmol/L。腹部超声:肝实质回声增粗,脾稍大。心电图:窦性心动过速,心率130次/min。心脏彩超:主动脉瓣轻度狭窄并轻度返流,主动脉瓣无冠瓣钙化。行气管镜检查,镜下未见异常,细菌、真菌及抗酸刷片、灌洗液涂片均阴性,灌洗液细菌、真菌培养阴性。临床考虑继发性肺结核可能性大,予以利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇三联抗结核治疗后出院。2019年8月7日患者于院外出现左侧肢体无力,并反复出现癫痫发作,当地行头部CT检查示右额叶脑白质内病灶,患者为进一步诊治再次入院。入院后检查:血常规:白细胞6.87×109/L,中性粒细胞百分比78.8%,血红蛋白94 g/L,血小板251×109/L,红细胞沉降率56 mm/h,尿常规:白细胞(-),红细胞(++),完善腰椎穿刺检查,示脑脊液压力160 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa),脑脊液常规及生化:白细胞数13个/μL,分类单个核细胞75%,糖2.4 mmol/L(血糖8.25 mmol/L),脑脊液涂片未见革兰染色阴性双球菌,墨汁染色阴性,同时因贫血行骨髓穿刺,骨髓涂片提示造血功能未见异常。复查胸部CT:双肺炎性改变,右侧胸膜局限性增厚粘连。头部磁共振(magnetic resonance imaging,MRI):右侧中央前沟异常信号影伴局部脑回肿胀。考虑:继发性肺结核可能性大,结核性脑膜炎?继续抗结核治疗并加用丙戊酸钠抗癫痫。2019年8月16日患者再次发热,体温波动在37～38.5 ℃,伴有尿量减少,下肢可凹陷性水肿,多次复查尿常规:红细胞(++++),尿相差,红细胞满视野,主要为异常形态。免疫相关检查,其中蛋白酶3(proteinase 3,PR3)-ANCA 49.4 RU/mL,抗核抗体和抗可提取性核抗原抗体谱均阴性。2019年8月28日行肾穿刺活检,病理提示系膜增生性IgA肾病,同时患者1个月前送检肺泡灌洗液结核培养回报阴性。经多学科会诊讨论考虑ANCA相关小血管炎?加用甲泼尼龙80 mg,每天1次治疗,调整治疗方案次日患者骨髓培养回报:血液链球菌。再次行经食道心脏超声:主动脉瓣右冠瓣异常回声附着,赘生物可能。患者瓣膜赘生物经心脏超声明确,同时伴有发热、免疫学异常及病原学培养结果阳性,根据改良Duke诊断标准[1],修正诊断为:亚急性感染性心内膜炎,予以阿莫西林舒巴坦1.5 g,每8 h 1次,静脉点滴抗感染治疗,治疗8周后行经胸主动脉瓣置换术,术后随访2年余,病情稳定。

2 讨论

随着人口老龄化、心脏及血管介入手术量增加等诸多因素的出现,IE的发病率逐渐上升[2]。但由于早期医疗介入、抗菌药物使用等原因,导致越来越多的IE患者起病更为隐匿,症状多样且多不典型,易造成漏诊和误诊。一项来自发展中国家的调查[3]显示,入院时未被认为是IE并发症的心内膜炎并发症是对于IE患者入院初诊时最常见的一类诊断偏差原因。

本例患者初诊时表现为慢性病程,以发热、消瘦、肺内多发阴影伴右肺尖空洞来诊,既往存在糖尿病病史,且入院后进行的心脏彩超等检查未发现明确赘生物形成,病原学检查无阳性发现,结合患者症状及辅助检查结果,临床诊断为继发性肺结核。患者出院后不久出现颅内病变,完善颅脑影像学及脑脊液检查后的结果似乎也可用结核来解释疾病全貌。但此后患者在抗结核治疗过程中体温高峰和发热频次均较前增加,且出现了心、肾等多系统受累,伴有血清免疫学异常,结核感染难以解释疾病全貌,故根据相应的分类标准拟诊为ANCA相关性小血管炎。最终因骨髓培养的阳性结果出现,使临床医生再次考虑IE诊断,复查经食道心脏超声明确了瓣膜赘生物的存在。

中国是结核病高发国家,对于存在类似结核消耗症状的肺部阴影患者应警惕有无结核感染的可能,积极寻求病原学结果对于结核的确诊具有重要意义。在本例患者中,无论是痰液、肺泡灌洗液还是血液的病原学检查均未有阳性发现,这可能与患者在入院前应用抗生素有关。而结核感染也可带来多种多样的临床表现,如本例中出现的IgA肾病即为结核相关性肾小球肾炎最常见的病理诊断[4]。但当反复在不同体液中寻找抗酸杆菌无果时,应积极启动再一次的鉴别诊断,以免误诊。

在国内外报道[5-6]中,8%～43%的IE患者可以检测出ANCA阳性,且以PR3-ANCA为主。这些患者多亚急性起病,消瘦、低蛋白血症、贫血和肾损伤等症状较为突出[7]。一项系统性研究[8]回顾总结了目前公开发表的共182例ANCA阳性的感染性心内膜炎病例报告,其中发生肾功能受损的占72%,59%的肾活检结果报告为免疫复合物沉积,37%的患者表现为寡免疫复合物肾小球肾炎,提示肾损伤在这类患者中十分常见。PR3-ANCA的出现,一方面可能是感染诱导中性粒细胞活化和脱颗粒,这一过程被称为网状细胞外陷阱生成(neutrophil extracellular trap osis,NETosis)。在NETosis中,中性粒细胞胞外陷阱(NETs),即由DNA、核和颗粒蛋白[包括髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)和PR3]组成的网状结构,由中性粒细胞释放以捕获和杀死病原体。因此,NETs表达潜在的自身抗原,并在小鼠中显示可以刺激ANCA的产生[9-10]。此外,一种被称为分子模仿的机制已经被假设,其中细菌抗原可能诱导产生对自身抗原也有亲和力的抗体[11]。文献[8]报道的病例中,有39%的患者在抗生素治疗的同时接受了免疫抑制剂治疗,但在随访过程中,69%的患者ANCA阴转,且未见任何诊断为系统性血管炎的报告。

综上所述,经抗生素治疗后的感染性心内膜炎患者临床表现多不典型,且可能出现“模拟”其他疾病的临床表现。当出现多系统表现时需积极进行疾病的鉴别诊断,病原学检查在感染性心内膜炎患者的诊断过程中起到至关重要的作用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明白羽:提出研究问题,撰写论文;郭益群:收集资料,审核论文;温晓宏:审核论文,对相关专业领域文献进行查阅解读;谷丽:总体把关,审定论文。