洪冠宇, 纪春敏, 刘加河

(福建省泉州市中医院 内分泌科, 福建 泉州, 362000)

2型糖尿病多由胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗引起血糖升高导致,但诱发胰岛素抵抗或胰岛β细胞功能受损的根本病因及机制尚未完全明晰,且多数学者[1-2]认为2型糖尿病是由遗传、环境等因素共同作用诱发。2型糖尿病好发于中老年人群,早期无明显症状,对日常生活几乎无影响,但随着病情不断进展加重,可引发多饮、多食、多尿、消瘦等症状,且随着代谢长期紊乱可导致抵抗力下降,增加心脑血管疾病发生风险,对患者生活质量造成严重影响[3-4]。

目前临床尚无彻底治愈2型糖尿病的方案,主要为控制血糖以达到纠正代谢紊乱、延缓病情进展的目的。达格列净是临床常用的新型降糖药物,可通过对钠-葡萄糖协同转运蛋白产生抑制作用而促进肾脏组织对葡萄糖的清除,将多余葡萄糖排出体外,发挥降糖的作用,但该药未能从本质上对肝葡萄糖的合成过程产生抑制,部分患者单独用药效果不佳[5-6]。胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RAs)是近年来被批准上市治疗2型糖尿病的新型降糖药物,可对胰腺细胞产生直接作用,抑制内源性葡萄糖的合成,降糖效果较好[7]。本研究探讨达格列净联合GLP-1 RAs对2型糖尿病患者血液流变学、胰岛素抵抗的影响,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年11月—2022年10月泉州市中医院收治的102例2型糖尿病患者为研究对象,其中男56例,女46例; 年龄40～72岁,平均(49.01±5.19)岁; 体质量指数(BMI)为23.26～29.51 kg/m2, 平均(27.03±0.98)kg/m2; 病程1～6年,平均(3.41±0.57)年。将患者按随机数表法分为对照组和研究组,每组51例。本研究经泉州市中医院伦理委员会审核通过,审批号【2023】泉中医伦理审字第(009)号。

纳入标准: ① 符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[8]中相关诊断标准者; ② 自愿签署同意书者; ③ 既往对研究药物无过敏史者; ④ 非药物洗脱期者。排除标准: ① 治疗依从性较差者,如认知障碍、精神疾病者; ② 治疗前3个月接受过激素类药物、降糖类药物治疗者; ③ 合并重要器官恶性肿瘤或功能衰竭者; ④ 合并其他类型糖尿病者; ⑤ 合并其他代谢性疾病者; ⑥ 严重肥胖者; ⑦ 合并感染性疾病者。剔除标准: ① 治疗期间血糖控制效果不佳者; ② 治疗期间出现严重药物不良反应者; ③ 治疗期间接受其他药物治疗者; ④ 因其他原因自行退出试验者。

1.2 方法

2组患者均接受降压、抗血小板等治疗,对照组给予达格列净(阿斯利康制药有限公司,国药准字HJ20170119, 规格10 mg)治疗,晨起口服, 10 mg/次, 1次/d。研究组采用达格列净联合GLP-1 RAs治疗方案,达格列净用法用量同对照组, GLP-1 RAs即利拉鲁肽注射液(丹麦诺和诺德公司,国药准字SJ20210026)早晨空腹腹部皮下注射,初始剂量0.6 mg/d, 1周后根据治疗效果可逐渐增加剂量至1.2 mg/d。2组治疗周期均为3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效: 参考《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》中相关标准制定疗效评估标准。治疗后临床症状基本消失,血糖基本恢复正常(下降幅度超10%), 糖化血红蛋白(HbAlc)下降幅度超1%, 判定为显效; 治疗后临床症状缓解,血糖改善(下降幅度5%～10%), HbAlc下降幅度0.5%～1%, 判定为有效; 未达到上述标准则判定为无效。

1.3.2 血糖水平:治疗前、治疗3个月后采集2组静脉血5 mL, 通过离心机获得血清,采用ADVIA2400全自动生化分析仪(购自德国西门子股份公司)测定空腹血糖(FBG)和餐后2 h血糖(2 hPG), 采用糖化血红蛋白分析仪Premier Hb9210[购自普莱默斯医疗器械(上海)有限公司,原理为高效液相色谱法]测定HbAlc水平。

1.3.3 胰岛素水平与胰岛素抵抗: 治疗前、治疗3个月后采集2组空腹静脉血,通过化学发光法测定空腹胰岛素(FINS),并通过FINS和FBG计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素分泌指数(HOMA-β)。

1.3.4 血脂水平: 血液采集同上,采用ADVIA2400全自动生化分析仪(购自德国西门子股份公司)测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。

1.3.5 血液流变学指标: 血液采集同上,采用恒拓HT-100B血液流变仪(购自淄博恒拓分析仪器有限公司)对红细胞聚集指数(EAI)、红细胞压积(HCT)、红细胞变形指数(EDI)、血浆黏度(PV)进行测定。

1.3.6 不良反应: 包括低血糖、体质量增加、皮下脂肪营养不良、腹泻。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 2组患者一般资料比较

研究组与对照组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

2.2 2组患者治疗效果比较

研究组总有效率为94.12%, 高于对照组的80.39%, 差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组临床疗效比较[n(%)]

2.3 2组患者血糖水平与BMI比较

研究组和对照组治疗后FBG、2 hPG、HbAlc、BMI均低于治疗前,且研究组治疗后FBG、2 hPG、HbAlc水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05); 2组治疗后BMI比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组血糖水平与BMI比较

2.4 2组患者胰岛素水平与胰岛素抵抗比较

治疗后,研究组FINS、HOMA-β水平高于对照组,HOMA-IR水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组胰岛素水平与胰岛素抵抗比较

2.5 2组患者血脂指标水平比较

研究组和对照组治疗后HDL-C均高于治疗前,TC、TG、LDL-C水平均低于治疗前,且研究组治疗后HDL-C水平高于对照组, TC、TG、LDL-C水平低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组血脂水平比较 mmol/L

2.6 2组患者血液流变学指标比较

治疗后,研究组和对照组EAI、HCT、EDI、PV水平均低于治疗前,且研究组EAI、HCT、EDI、PV水平低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组血液流变学指标比较

2.7 2组患者不良反应发生率比较

研究组不良反应总发生率为11.76%, 与对照组的9.80%比较,差异无统计学意义(P>0.05), 见表7。

表7 2组不良反应比较[n(%)]

3 讨 论

肥胖和糖尿病在中国的发病率居高不下,且呈逐年增长趋势,已成为社会公共卫生重点关注问题[9]。肥胖与糖尿病的关系密切且互相影响,临床尚无彻底治愈糖尿病的方案。目前临床治疗糖尿病的药物较多,如双胍类、GLP-1 RAs、噻唑烷二酮类、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂等,虽然这些药物在临床实践中的有效性已经得到广泛证实,但药物的降糖机制不同,治疗效果也存在一定差异[10-11]。达格列净属SGLT2抑制剂,可通过特异性抑制肾小管曲段S1段内SGLT2, 减少肾脏组织对葡萄糖的重吸收,促使多余葡萄糖通过尿液排出体外,最终达到降糖的目的[12]。达格列净的作用机制与胰岛功能无直接关系,因此对2型糖尿病患者的胰岛素抵抗情况无显著改善效果,且长期服用该药物可增加生殖泌尿系统感染风险[13]。

利拉鲁肽属于GLP-1 RAs, 对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体具有较强的激动作用,且其半衰期较长,血糖控制效果良好且更具持续性[14]。本研究结果显示,研究组总有效率显著高于对照组,且治疗后FBG、2 hPG、HbAlc水平显著低于对照组,提示达格列净联合利拉鲁肽治疗2型糖尿病的疗效确切,更利于患者的血糖水平控制。推测原因为: ① GLP-1属内源性肠促胰岛素分泌剂,是来源于胰岛α细胞、肠道L细胞的胰高血糖素原蛋白水解产物,其可通过环腺苷酸依赖性途径对腺苷三磷酸敏感性钾通道产生抑制,进而促使L型电压门控钙通道和非特异性阳离子通道开放,致使钙离子内流,促使钙诱导的胰岛素分泌增加,达到控糖效果[15-16]。② GLP-1 RAs属于内源性肽类激素,可与胰腺β细胞特异性受体相互作用,提高腺苷酸环化酶活性,从而促进胰岛素的合成与分泌,减少内源性葡萄糖的生成。③ GLP-1 RAs还可降低胃排空的速率,并可作用于中枢神经系统,通过抑制食欲、减少摄食量的方式减少葡萄糖的摄入,进而控制血糖水平[17-18]。

胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要病理特征,其是指靶组织与器官在正常胰岛素水平下无法产生有效的协同降糖反应[19]。相关研究[20]报道,胰岛素抵抗可通过改变血脂水平、抑制一氧化氮的合成与释放等作用机制,加速动脉粥样硬化进程,进而增高心血管疾病发生风险。同时,机体持续高血糖产生的血红蛋白非酶糖基化产物可直接作用于红细胞膜,降低其稳定性、流动性并造成血管壁损伤,促进高凝状态的发生[21]。高凝状态和红细胞变形能力的减弱进一步造成血液流动性变缓,缺血、缺氧状态下红细胞聚集,造成局部微循环灌注障碍,促使病情进展[22]。ZHOU J Y等[23]在一项动物实验中发现, GLP-1 RAs可通过增加脂肪酸氧化、抑制炎症反应、诱导骨骼肌适应性散热等多种途径改善2型糖尿病小鼠的胰岛素抵抗情况。本研究结果显示,研究组治疗后FINS、HOMA-β显著高于对照组, HOMA-IR、EAI、HCT、EDI、PV均显著低于对照组,提示达格列净联合GLP-1 RAs可改善2型糖尿病的胰岛素抵抗,调节血脂及血液流变学,与马刚等[24]部分研究结果一致。在慢性高血糖与胰岛素抵抗作用下,可致使红细胞膜Na+/K+-ATP酶活性降低或表达减少,糖化血红蛋白增多,膜蛋白糖基化、膜脂质含量上升,造成红细胞聚集增加、红细胞正常形态改变及顺应性降低。红细胞聚集性增加会导致血液黏滞性上升,从而诱发全血及血浆黏度升高等血液流变学变化。由此推测达格列净联合GLP-1 RAs改善2型糖尿病的血液流变学的作用机制可能与调节胰岛素抵抗、降低血糖水平相关,但其具体作用机制仍需开展进一步的研究。

降糖药长期服用可能导致体质量增加、低血糖、胃肠道反应等不良反应,其中体质量增加与胰岛素敏感性增强或体内胰岛素浓度过高有关,导致葡萄糖向脂肪、糖原等转化。本研究结果显示,研究组不良反应总发生率为11.76%, 与对照组的9.80%相近,提示二药联合治疗2型糖尿病并未增高不良反应发生风险。

综上所述,达格列净联合GLP-1 RAs(利拉鲁肽)治疗2型糖尿病的疗效确切,可有效调节患者糖脂水平,缓解胰岛素抵抗,改善血液流变学,且安全性较好。