苏建培, 王永丽, 王志敏, 武 琪, 顾 俊, 李 瑾, 梁碧娟

(云南省昆明市第二人民医院, 1. 老年一科, 2. 老年危重症科, 3. 老年五科, 云南 昆明, 650204)

2型糖尿病患者长期处于高血糖环境下,机体会释放炎症因子,降低其抗氧化能力,易引起微血管功能障碍及冠状动脉病变,使心脏发生结构变化或者功能障碍,进而引发心力衰竭。射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)是临床常见心力衰竭类型[1]。老年HFpEF合并2型糖尿病具有心力衰竭症状重、再住院率高、并发症发生率高和病死率高等特点[2]。研究[3]显示,慢性低度炎症是HFpEF合并2型糖尿病的重要病理特征,也是加快动脉粥样硬化与心力衰竭进程的重要因素。研究[4]表明,钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)能发挥抑制低度炎性反应及改善脂肪组织功能的作用,可抑制动脉斑块炎性细胞浸润。达格列净是新型的SGLT2i, 但目前用于治疗老年HFpEF合并2型糖尿病的相关报道不多。基于此,本研究分析达格列净对HFpEF合并2型糖尿病老年患者的炎症细胞因子水平、血糖控制情况及心功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月—2023年6月住院于老年医学部的80例老年HFpEF合并2型糖尿病患者为研究对象,随机分为对照组40例和研究组40例。2组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05), 见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准(编号202104002)。

表1 2组基线资料比较

诊断标准: 2型糖尿病符合《中国 2 型糖尿病防治指南》[5]中诊断标准; HFpEF 符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[6]中诊断标准; 氨基末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)>900 pg/mL, 左室射血分数(LVEF)≥50%, 并至少满足以下1条: 左心室肥厚、左心房扩大和(或)心脏舒张功能异常。纳入标准: ① 认知功能、沟通能力与视听觉正常者; ② 自愿签署知情同意书者; ③ 生命体征平稳者; ④ 肝肾功能正常者; ⑤ 免疫功能、内分泌功能正常者。排除标准: ① 对本研究用药过敏者; ② 长期应用糖皮质激素和(或)免疫抑制剂等药物者; ③ 中途退出或失访者; ④ 合并肿瘤、血液系统疾病者; ⑤ 合并严重瓣膜病、缩窄性心包炎及其他心包疾病、肥厚型心肌病、限制性心肌病者; ⑥ 其他非心源性因素引起的心力衰竭者; ⑦ 近期(8周内)出现心肌梗死、脑卒中、大出血事件者。

1.2 方法

1.2.1 对照组: 根据患者实际情况开展利尿、降压、抗血小板聚集等基础治疗。口服二甲双胍(山东齐都药业有限公司,国药准字H20050374), 0.5 g/次, 2次/d; 口服沙库巴曲缬沙(Novartis Pharma Stein AG, 国药准字H20170362), 起始50 mg/次, 2次/d, 根据个体化原则且在确保患者能够对沙库巴曲缬沙坦耐受的情况下, 2～4周可以将每次服用剂量调整为100 mg/次,且收缩压>110 mmHg(1 mmHg=0.133 322 kPa)。

1.2.2 研究组: 在对照组基础上口服达格列净(阿斯利康制药有限公司,国药准字HJ20170118), 初始剂量为5 mg, 1次/d。进一步加强控制患者血糖,在确保患者能够对达格列净耐受的情况下,可以将每次服用剂量调整为10 mg/次。2组均连续治疗6个月。

1.3 观察指标

① 炎症因子。采集患者治疗前、治疗6个月后空腹3 mL静脉血,离心取血清,通过化学发光免疫法[试剂盒购自贝克曼库尔特(美国)股份有限公司]测定超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素-6(IL-6)水平。② 血糖控制情况。分别采集治疗前、治疗6个月后患者晨起空腹静脉血3 mL, 离心取上层血清,测定糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)水平。③ 心肌标志物。采集患者治疗前、治疗6个月后空腹3 mL静脉血,离心取血清,以干式免疫荧光法(试剂盒购自郑州安图生物工程股份有限公司)测定NT-proBNP、超敏肌钙蛋白(hs-TNT)水平。④ 运动耐力。由同一医师测量患者入院时及治疗6个月后复诊时的6 min步行距离(6MWD), 以评估运动耐力。⑤ 心脏超声相关指标。分别于治疗前、治疗6个月后,选用美国惠普公司5000型号彩色多普勒超声诊断仪测定主要心功能指标,包括LVEF、左室舒张末期内径(LVEDD)及右房和右室内径、左房和左室内径、右室室壁厚度、肺动脉压力。⑥ 不良反应。记录血管性水肿、高钾血症、肾损伤、低血压等不良反应发生情况。

表2 2组炎症因子水平比较

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 炎症因子水平

治疗前, 2组血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平比较,差异无统计学意义(P>0.05); 治疗6个月后,研究组血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.2 血糖控制情况

治疗前, 2组血清FPG、HbAlc水平比较,差异无统计学意义(P>0.05); 治疗6个月后,研究组HbAlc、FPG水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组血糖水平比较

2.3 心肌标志物水平

治疗前, 2组血清NT-proBNP、hs-TNT水平比较,差异无统计学意义(P>0.05); 治疗6个月后,研究组血清NT-proBNP、hs-TNT水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组心肌标志物水平比较

2.4 运动耐力

治疗前, 2组6MWD比较,差异无统计学意义(P>0.05); 治疗6个月后,研究组6MWD大于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组运动耐力(6MWD)比较 m

2.5 心脏超声相关指标

治疗前, 2组LVEDD、LVEF及右房和右室内径、左房和左室内径、右室室壁厚度、肺动脉压力比较,差异无统计学意义(P>0.05); 治疗6个月后,研究组LVEDD及右房和右室内径、左房和左室内径、右室室壁厚度、肺动脉压力小于对照组, LVEF高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组心脏超声相关指标比较

2.6 不良反应发生率

2组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 2组不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨 论

老年HFpEF合并2型糖尿病患者耐受力较差,临床症状更重,5年生存率较低,临床治疗以改善患者临床症状和生理功能为目标[7]。目前,临床治疗老年HFpEF合并2型糖尿病患者多应用降糖药物(二甲双胍)及抗心力衰竭药物(沙库巴曲缬沙坦)治疗。其中二甲双胍能抑制肝糖原输出,改善外周组织对胰岛素的敏感性,充分增加其对葡萄糖的摄取和利用,以降低血糖。沙库巴曲缬沙坦可通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ的1型受体(AT1), 还可抑制血管紧张素Ⅱ依赖性醛固酮释放来延缓心力衰竭进程。但在临床治疗实践中,部分老年HFpEF合并2型糖尿病患者用药后达不到理想的抗心力衰竭效果,临床应用有一定局限性。

2型糖尿病高血糖状态下会导致体内慢性炎症反应,会不断损害冠状动脉内皮细胞功能,从而产生一系列连续的心肌结构变化,可刺激HFpEF病情进展,降低临床治疗效果[8-9]。也有研究[10]指出,在HFpEF患者心内膜心肌组织的活检中发现,心肌胶原与炎症细胞数量呈正相关,提示心肌炎性改变直接影响着心肌细胞的重塑,参与HFpEF发生发展进程。体外实验[11-12]表明,炎性细胞因子TNF-α可通过与肾素-血管紧张素-醛固酮系统发生作用,诱发心脏发生结构变化或者功能障碍; 炎性细胞因子IL-6可刺激心肌细胞蛋白质及心房利钠肽合成,显著加快心肌纤维化,加快心力衰竭进展; 利用阻断性受体抑制炎性因子hs-CRP活性,可以防止心肌纤维化及间质增生,阻止心肌重构进程。因此,采取有效方式来控制血糖水平及抑制机体慢性炎症反应,或可提升临床治疗效果。达格列净作为SGLT2i类药物逐渐被用于治疗HFpEF合并2型糖尿病,其被证实可有效提升治疗效果。本研究结果显示,研究组治疗后血清FPG、HbAlC、IL-6、hs-CRP、TNF-ɑ水平显著低于对照组,证实使用达格列净治疗老年HFpEF合并2型糖尿病患者,可有效控制其血糖水平,减轻炎症反应。分析原因为: ① 达格列净为SGLT2i, 能够阻滞钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2), 进而削弱肾脏重吸收葡萄糖的能力,加速尿糖排泄,延缓消化过程中葡萄糖的生成及吸收,进而达到降低血糖水平的治疗效果[13]。② 达格列净给药后,可直接下调促IL-6、hs-CRP等炎性介质表达,也可通过调节肾素-血管紧张素系统(RAS)活性、组织血流动力学以及减轻机体氧化应激反应来减轻炎症反应[14]。因而,联合应用达格列净可有效控制HFpEF合并2型糖尿病老年患者血糖水平,以及抑制机体慢性炎症反应。

研究[15]显示, 2型糖尿病合并HFpEF伴随不同程度的心肌受损及心功能障碍,而采用达格列净治疗可有效减轻患者心肌受损情况,可改善其心功能指标。本研究结果显示,研究组治疗后血清NT-proBNP、hs-TNT水平及LVEDD及右房和右室内径、左房和左室内径、右室室壁厚度、肺动脉压力显著小于对照组, LVEF水平显著高于对照组,可见达格列净可改善老年HFpEF合并2型糖尿病患者的心功能,减轻心肌受损。推测原因为: ① 达格列净可通过控制血糖水平及抑制炎症反应,防止心肌纤维化及间质增生,阻止心肌重构,可帮助减轻心肌损伤程度,改善心功能[16]。② 达格列净能通过增加红细胞生成素水平,促使网织红细胞计数、血细胞比容、血红蛋白水平增高,可有效改善心肌细胞的血氧供应及缺血状态,抑制心肌纤维化和心肌细胞凋亡,从而发挥心脏保护作用,进而帮助降低心肌损伤标志物水平及促进心功能的恢复[17-18]。③ 此外,达格列净也能够发挥其渗透性利尿作用来维持机体水、钠平衡,抑制RAS过度激活,以延缓动脉粥样硬化进展,减少血容量,降低心肌耗氧量,进而降低NT-proBNP、hs-TNT水平,改善心功能[19-20]。

本研究结果显示,研究组治疗后6 MWD显著大于对照组,证实使用达格列净治疗老年HFpEF合并2型糖尿病患者,可有效提升其运动耐受力。分析原因为:达格列净可对心肌细胞中葡萄糖供应产生限制,以保持心肌代谢稳态; 也能将心肌细胞利用的能量转变为可以提供更多能量值的酮体,以增强心肌代谢及活动能力,有利于更好地提升患者的运动耐力。本研究显示, 2组不良反应发生率比较差异不显著,表明使用达格列净治疗HFpEF合并2型糖尿病,不会增加药物不良反应,可保证用药安全性。但本研究具有一定局限性:本研究纳入人群较少,随访时间较短,观察指标相对简单,且未能观察到心血管事件、全因死亡等一级终点事件,达格列净治疗老年HFpEF合并2型糖尿病患者的长期药效仍需要开展大规模、多中心的对照研究进一步探讨。

综上所述,采用达格列净治疗老年HFpEF合并2型糖尿病患者的效果较好,可有效控制其血糖水平,减轻炎症反应,提升运动耐力,改善患者心功能,且用药安全性较高。