郭博伟 殷晓霞 张凡

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤,2018年全球新增病例超过100万,死亡人数接近80万[1]。在我国胃癌发病率和病死率最高,且存在明显的地区差异,严重威胁着人们的健康。由于早期胃癌患者大多数没有明显症状,导致早期胃癌的诊断率相对较低[2-4]。这使得早期发现胃癌对于提高患者的生存率变得尤为重要,因为早期胃癌手术的5年生存率可达到>90%,而晚期胃癌患者术后5年生存率仅为5%～15%[5-6]。常用的胃镜检查和活检虽然有效,但具有较高的价格和有创性,使其在早期胃癌患者的筛查中难以普及[7]。因此寻找一种简便易行且敏感度高的检测方法变得至关重要。血清肿瘤标志物的检测作为一种常用的肿瘤筛查方法[8],如甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、癌抗原724(CA724)和癌抗原125(CA125)已被广泛用于不同类型的癌症诊断,包括原发性肝癌、结直肠癌和胰腺癌[9]。现有的血清肿瘤生物标志物在胃肠道癌症的敏感度和特异度方面表现不佳[10]。因此急需发现新的生物标志物以改善对胃癌的检测。本研究旨在探讨AFP、CEA、CA724、CA125联合胃蛋白酶原(PG)在早期胃癌诊断中的价值。期望能够为早期胃癌的诊断提供新的、有效的方法,并为临床治疗和预后评估提供更有力的支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017年2月至2019年2月于我院确诊的96例胃癌患者作为观察组,选取106例胃炎患者作为良性组,108例体检的健康受试者作为对照组。其中观察组,男 59 例,女 37 例;年龄56～83岁,平均年龄(62.43±12.58)岁。良性组,男 63 例,女43 例;年龄52～84 岁,平均年龄(59.7±17.87)岁;对照组,男63例,女45例;年龄51～84岁,平均年龄(54.7±16.47)岁,胃癌和对照组均通过内镜诊断并通过活检确诊。所有患者被告知该研究并表示同意。3组间年龄、性别比差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:① 入院前1周未使用特殊药物;②未参加其他研究。

1.2.2 排除标准:①术前放疗和(或)化疗;②并发腹部、肺部、肠道和其他全身感染和严重的心血管疾病;③患有血液恶性肿瘤和多发性骨髓瘤的患者;④患有其他慢性病,例如肝硬化、高血压等;⑤患者既往有其他癌症病史;⑥患有自身免疫性疾病,例如类风湿性关节炎或全身性血管炎的患者。

1.3 方法 血清采集:采集不同组别参与者的空腹静脉血10 mL,将血样在 4℃下以3 600 r/min离心75 min,收集上层血清。AFP、CEA、CA724、CA125通过化学发光免疫分析法检测。使用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(芬兰Biohit公司)测定血清 PGⅠ和 PGⅡ的含量。酶标仪测量 450 nm 处的光密度 (OD) 值。根据标准曲线计算PGⅠ和PGⅡ的含量,并计算PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)。

1.4 观察指标 比较3组患者血清AFP、CEA、CA724、CA125和PG(PGⅠ和PGⅡ、PGR)水平。根据医院标准正常参考值如下:AFP≤7 ng/mL,CEA≤6.5 ng/mL,CA125≤35 U/mL,CA724≤7 U/mL。以PGR>3为胃癌阳性界定值。

2 结果

2.1 3组患者PG和血清肿瘤标志物水平比较 观察组AFP略高于良性组和对照组,但差异无统计学意义(P=0.096)。观察组CEA、CA125明显高于良性组和对照组(P<0.05)。观察组的CA724、PGⅠ和PGR水平明显低于良性组和对照组(P<0.05),但PGⅡ则差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组患者血清肿瘤标志物和PG水平比较

2.2 3组癌症阳性检出率 观察组和良性组的AFP阳性检出率分别为7.29%和7.55%,而对照组没有阳性检出,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组CEA、CA125、CA724和PGR阳性检出率分别为22.92%、30.21%、32.29%和30.21%,高于良性组和对照组(P<0.05)。联合检测观察组的阳性检出率达到68.75%,远高于良性组(15.09%)和对照组(3.7%),差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组肿瘤标志物、蛋白酶原阳性检出率比较 例(%)

2.3 使用血清肿瘤标志物的最佳临界值诊断胃癌 针对不同标志物的单一诊断，CEA、CA125、CA724、

PGⅠ和PGR表现出较高的AUC值,分别为0.583、0.594、0.631、0.664和0.556。敏感度分别为15.67%、22.95%、52.65%和54.78%,而特异度较高,分别为97.2%、95.6%、86.75%和89.78%。联合检测这些标志物的AUC值为0.773,敏感度为72.80%,特异度为92.80%,显示出更高的诊断效能。见表3,图1。

图1 PGⅠ、PGR、CA724、CA 125、CEA、AFP单一诊断和联合诊断早期胃癌的ROC曲线

表3 肿瘤标志物、胃蛋白酶原单一和联合诊断胃癌的价值

3 讨论

胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一,其发病率和病死率在许多国家均居高不下。尽管医学科技的进步,但由于胃癌早期临床症状的缺乏特异性,导致早期诊断和治疗成为一项巨大的挑战。因此,寻求一种具有高度特异度和高敏感度的早期胃癌标志物,以实现对胃癌的精确诊断,一直是当前医学领域面临的重大问题。

AFP、CEA、CA724和CA125是常见的肿瘤标志物,已在多种肿瘤的辅助诊断中得到广泛应用。近年来,研究者们开始关注这些肿瘤标志物在早期胃癌中的诊断价值。同时,PG作为一种胃黏膜分泌的蛋白酶原,在胃癌发生、发展的过程中也扮演着重要的角色。然而,单独使用这些标志物在早期胃癌的诊断中,敏感度和特异度都存在一定程度的限制,因此联合检测这些标志物和胃蛋白酶原是否能提高早期胃癌的诊断效能,尚需进一步研究探讨[11-12]。

本研究收集3组患者的临床资料,通过对比分析发现,在胃癌患者中,CEA、CA125水平显著高于胃炎良性组和健康对照组(P<0.05)。然而,在血清AFP水平方面,胃癌患者与胃炎良性组和健康对照组之间差异无统计学意义(P>0.05)。同时,PGR水平也显示了一定程度的变化趋势,对照组的PGR最高,良性组次之,观察组最低。这些发现进一步验证了这些标志物在早期胃癌诊断中的重要潜力。PG是一种非活化的消化道上皮内特定的蛋白酶,它的2个不同的免疫活性亚群可以直接反应患者的胃黏膜腺体和细胞的数量,也可间接反应患者胃黏膜组织的萎缩情况。本研究发现相较于其他胃部疾病,观察组的PGⅠ含量明显降低。这种现象主要与PGⅠ基因的突变有关。在胃黏膜发生癌变后,癌症因素对PGⅠ基因产生影响,导致其发生损伤和突变。同时,胚胎机体可能丧失了合成PGⅠ的能力,并改变了黏膜腺细胞状态,从而抑制了PGⅠ的分泌[13-14]。同时PG作为一种与胃黏膜保护和维持正常功能密切相关的蛋白酶原,在胃癌患者中可能受到胃黏膜破坏和功能损害的影响,胃癌细胞可能分泌更多的肿瘤标志物,例如AFP、CEA、CA724和CA125,作为其恶性特征的体现。这些标志物的升高表达水平与胃癌分化程度、肿瘤大小、浆膜浸润及淋巴结转移有关,其水平可做为反映消化系统的肿瘤标志物[15]。从而在早期胃癌诊断中显示出显著差异。

本研究结果显示,单独使用血清CEA、CA724、CA125和PGR检测对早期胃癌的阳性检出率在观察组、良性组和对照组之间差异均有统计学意义。这可能是因为这些指标在胃癌的早期诊断中具有一定的特异度和敏感度,尤其在胃癌患者中呈现明显升高,有助于提高阳性检出率。然而,联合使用血清肿瘤标志物和PG的检测显著提高了早期胃癌患者的阳性检出率,尤其是观察组早期胃癌患者的检出率有显著提升。这表明不同指标的联合应用可以互相补充,增强早期胃癌的诊断能力。不同肿瘤标志物和PG的组合,可以覆盖更广泛的生物学变化,从而提高了对早期胃癌的检出率。

本研究以4种标志物和PG的正常值作为临界值来判断临床标本的阴性或阳性时,发现4个标志物和PG在早期胃癌诊断中的特异度在单独使用时都>95%,但是敏感度很低(3.85%～54.78%)。但4种标志物联合PG诊断胃癌的敏感性达到72.8%,为了提高胃癌诊断的敏感度,使用 ROC 曲线确定了最佳临界值。使用最佳截断值,对于联合检测敏感度从54.78%提高到72.8%,AUC达到0.773。通过使用最佳截断值,可以在敏感度和特异度之间找到一个平衡点,使得胃癌的早期诊断更加准确和可靠。同时,最佳截断值还可以根据不同疾病阶段和个体差异进行调整,进一步提高胃癌的诊断效率。

综上所述,观察组患者的CEA、CA125水平高于良性组和对照组。观察组患者PG Ⅰ则低于良性组和对照组。联合检测这些标志物在早期胃癌诊断中显示出明显优势,使得敏感度和特异度分别提高到72.8%和92.8%,较单独检测有明显提升,为早期胃癌筛查和诊断提供有力的支持。