顾媛媛,王 月,王连芝,谭福柱

1.黑龙江中医药大学,黑龙江 哈尔滨 150040;2.黑龙江中医药大学附属第一医院,黑龙江 哈尔滨 150040

癌性疼痛简称为“癌痛”,是指肿瘤对相关组织和神经浸润或压迫所引起的疼痛,晚期癌症以疼痛为主要症状者约占70%,而且有1/3患者为重度疼痛[1-2]。

据不完全统计[3],全球每年新增的恶性肿瘤患者约700万,给社会和家庭带来了沉重的负担。目前,临床推荐世界卫生组织(WHO)提出的“癌痛三阶梯镇痛治疗”,但由于阿片类药物常引发成瘾、耐受和不良反应,临床实践仍然存在诸多问题[4-6]。因此,寻找一种治疗癌痛的补充替代疗法具有重要的临床意义。

针灸通过局部刺激可达到扶正祛邪、调和脏腑、舒筋活络和活血镇痛等多种功效[7],临床多项研究发现,针灸治疗癌痛具有疗效确切、操作简便、不良反应小、无依赖性和成瘾性等优点[8-10]。而且有指南提出针灸疗法可以作为癌痛的补充替代疗法[11]。因此,为了阐明针灸疗法治疗癌痛的作用机制,本研究进行了如下综述。

1 针灸对细胞免疫的调节

肿瘤患者普遍存在免疫功能低下,其免疫细胞群水平受到影响[12]。TGF-β调节细胞生长,而分化的TGF-β家族成员调节细胞凋亡;INF-γ是一种免疫调节因子可反应腰痛的细胞免疫和炎症反应,TGF-β、INF-γ的表达下调会缓解疼痛[13]。温针灸能改善局部组织的血液循环和代谢,促进自身免疫和修复机制的激活[14];张彩侠等[15]研究表明温针灸法可下调血液中TGF-β与INF-γ的表达,减轻应激性损伤,减少疼痛反应局部肌群的刺激,其温针灸镇痛机制与改善血液免疫系统功能有关。卞镝等[16]临床对44例不同程度癌痛患者进行常规吗啡镇痛与穴位注射加灸治疗,连续治疗15 d;结果穴位注射加灸组的白细胞介素-2、β-内啡肽含量治疗后高于常规镇痛组,其中β-EP含量在常规镇痛组治疗后高于治疗前,而穴位注射加灸组治疗后其含量高于治疗前;研究表明穴位注射加灸能调节白细胞介素-2改善淋巴细胞免疫功能,从而促进淋巴细胞的活化和增殖,同时促进β-内啡肽的合成和分泌,即其能通过调节细胞免疫而起癌痛止痛作用。鲍关爱[17]对中重度癌痛患者进行单三阶梯止痛法治疗和经皮神经电刺激联合三阶梯止痛法治疗,连续治疗15 d后,结果发现在两组的细胞免疫功能上,联用组NK+T细胞有所升高以及活化CD8+高于治疗前,实验表明电针可能通过刺激细胞免疫、影响细胞免疫功能发挥镇痛作用。

2 针灸对炎症因子的干预

痛觉传导通路中伤害性信息的TNF-α、IL-6与IL-1β等多种炎症因子起重要作用[18]。张涛等[19]将103例癌痛患者随机分为甲、乙两组,甲组采用三阶梯止痛法的基础治疗,乙组在甲组基础治疗上采用腕踝针治疗,其中腕踝针施针以斜刺入皮,体针留至皮肤外1 mm,并留针12 h,1次/d,连续治疗10 d,以炎症因子水平作为指标之一,实验结果显示TNF-α、IL-6及IL-1β水平在甲、乙两组治疗后均低于治疗前,甲组与乙组比较,乙组的炎症因子水平更低;实验表明腕踝针通过下调TNF-α、IL-6及IL-1β水平改善机体炎症因子水平,具有缓解疼痛作用。Toll样受体(TLRs)参与炎性成分细胞的激活,并能显著上调IL-1β、IL-6及COX-2等下游炎性细胞因子,促进炎级联反应进而引起疼痛[20]。杨长江[21]建立walker 256乳腺癌诱导的大鼠胫骨癌痛模型,用电针进行干预,观察电针胫骨癌痛大鼠脊髓内TLR9表达;实验结果电针能显著降低胫骨炎症痛大鼠模型脊髓内TLR9的表达,抑制TLR9表达的减少促炎性因子分泌继而减轻癌痛。陈有国等[22]对108例癌痛患者,根据癌痛程度采用阶梯用药进行基础治疗;另外一组在基础治疗上进行通天灸刺温阳活血针法和血栓通针穴位注射治疗;3种不同的治疗方式进行20 d治疗周期,对治疗前后TNF-α、PGE-2、5-HT、IL-2和镇痛物质水平进行比较;实验结果表明通天灸刺温阳活血针法治疗组的各炎症因子水平下降和镇痛物质水平改善程度与其余两组变化具有显著比较差异有统计学意义。

3 针灸影响相关离子、信号通路的镇痛机制

3.1 P38MAPK信号传导通路

P38丝裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)是丝裂原活化蛋白激酶的亚型之一,能被理化应激,致炎症因子等多种细胞因子被激活,能调控炎症的发生和发展[23]。有研究表明,针灸通过减弱p38MAPK信号通道的激活,对疼痛有显著的镇痛作用[24],龚伟[25]通过建立炎症痛模型大鼠,使用28号1.5寸毫针进行针刺并接入G-6805Ⅱ型电针,采用疏密波型,频率为15 Hz,留针20 min;对痛阈、P38MAPK磷酸化水平、NGF和VR1蛋白表达进行检测,研究结果为电针组大鼠的痛敏下降、P38MAPK磷酸化水平降低、NGF和VR1蛋白表达水平下调,表明电针可能抑制P38MAPK信号传导通路来进行镇痛。

3.2 P13K/AKt信号通路

磷酯酰肌醇3-激酶(P13K)在慢性癌痛中发挥作用,蛋白激酶B(Akt)是其下游因子,P13K/AKt信号通路可以对由切口或者炎症引起的神经损伤、机械性和热性痛觉过敏[26]。有研究发现,电针可迅速特异性激活P13K/AKt信号通路[27]。钟雪梅[28]建立骨癌痛-吗啡耐受大鼠模型后进行分组,其中一组为骨边刺结合电针治疗,并进行21 d内5次检测,其中对P-AKt、P-JNK1/2及β-arrestin2蛋白相对表达量进行检测;实验结果为骨边刺结合电针治疗与其他组比较,P-AKt、P-JNK1/2及β-arrestin2蛋白相对表达均下降,证明骨边刺结合电针通过抑制P13K/AKt/JNK1/2信号通路对吗啡耐受骨癌痛大鼠起镇痛作用。

3.3 NRG1/ErbB2信号通路

神经调节蛋白1/受体酪氨酸激酶(NRG1/ErbB2)信号通路参与神经元、胶质细胞等增殖分化和凋亡过程,其中ErbB2的高表达会促进疼痛[29]。范神栋[30]通过建立大鼠癌痛模型并用电针治疗和PD168393注射治疗,进行15 d干预,对脊髓背角胶质细胞活化程度、NRG1、ErbB2及P-AKt的蛋白表达进行检测;实验结果为电针治疗后脊髓背角胶质细胞活化程度、NRG1、ErbB2及P-AKt的蛋白表达等指标均下调,优于注射治疗组,结果表明电针可能通过抑制NRG1/ErbB2信号通路减少星形胶质细胞活化,发挥镇痛效果。

3.4 TRPV1离子通道

辣椒素受体(TRPV1)通道是非选择性阳离子通道家族的一个亚型,在伤害性初级感觉神经元中表达,能被温度、质子以及促炎细胞因子激活,与疼痛和炎症相关[31]。TRPV1通道被激活后造成疼痛感,研究证明该通道抗炎作为癌性疼痛、术后疼痛等多种慢性疼痛的作用靶点,在治疗癌痛上成为潜在靶点[32]。Li Y等[33]建立由紫杉醇诱导的周围神经性疼痛的大鼠模型,其中紫杉醇为化疗药物,周围神经病变而引起的神经性疼痛为癌痛的一种,在一组大鼠后肢两个穴位施以2 Hz电针,另外一组大鼠穴位施以针刺但未接通电流,每日进行30 min,并持续14 d,对两组大鼠的DRGs中TLR4、MyD88和TRPV1的高表达进行检测;实验结果为电针组相对于假电针组其紫杉醇诱导TRPV1表达被显著降低,表明电针抑制TRPV1的表达而发挥镇痛作用。

4 讨论

癌痛因高发病率和难治性严重地影响患者的生活质量,针灸治疗癌痛因优势明显而备受关注,针灸疗法具有“多层面、多途径和多靶点”的作用特点,主要通过中枢和外周两大机制发挥作用。中枢机制包括谷氨酸、五羟色胺等神经递质以及离子通道等[34],外周机制包括细胞炎症因子、细胞趋化因子等[35]。如针灸刺激能下调血液中TGF-β与INF-γ的表达,影响细胞免疫功能从而发挥镇痛作用;下调TNF-α、IL-6及IL-1β等炎症因子水平抑制p38MAPK信号通道、NRG1/ErbB2信号通路和TRPV1表达进而治疗癌痛。针灸治疗癌痛的机制除了以上影响细胞免疫、炎症因子以及相关信号通路之外,相关研究也证实针灸的止痛机制涉及干预内源性大麻素系统[36]、胶质激活[37]等方面。

目前针灸治疗癌痛临床应用较广,疗效显著,但其作用机制研究仍处于初步阶段,在研究的深度方面存在不足,未来应充分发挥针灸治疗癌痛的作用,进一步深入挖掘更深层次的作用机制,从而促进针灸疗效所产生的影响,为针灸治疗癌痛的临床应用提供科学依据。