刘芳，李兴升

重庆医科大学附属第二医院老年医学科，重庆400000

近年动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的预防和治疗取得了进步，但其仍是全球死亡和致残的主要原因。高脂血症是导致ASCVD 发生和发展的重要原因，目前以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为靶点的他汀类、依折麦布、前蛋白转化酶枯草溶菌素9/kexin9型抑制剂等降脂药物可显著改善ASCVD患者的预后；但研究发现，即使将LDL-C降到指南推荐水平，并且将吸烟、血压、血糖等影响因素控制良好的情况下，ASCVD患者10年心血管复发风险仍然大于10%［1］。因此，富含甘油三酯脂蛋白（TRL）、残余胆固醇（RC）、非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B（ApoB）等血脂指标对ASCVD 发生、发展的影响成为目前研究的热点。从机制上看，TRL 及残粒与LDL-C一样，可以沉积于动脉内膜下，促使巨噬细胞形成泡沫细胞，形成动脉粥样硬化斑块；同时释放大量炎症因子，导致全身低度炎症状态，促进血管内膜过度增生，促进动脉粥样硬化血栓形成，在ASCVD的发生、发展中起重要作用。现就TRL 及残粒与ASCVD发生、发展的关系综述如下。

1 TRL及残粒概述

甘油三酯（TG）及胆固醇酯（CE）与载脂蛋白相结合形成水溶性的脂蛋白，脂蛋白在血液内运输和代谢，其中颗粒大且TG 比例高的脂蛋白，包括乳糜微粒（CM）及极低密度脂蛋白（VLDL），称为TRL。TRL 在脂蛋白脂肪酶（LPL）的脂解作用下，去除大量TG、磷脂和载脂蛋白C（ApoC），并且通过胆固醇酯转移蛋白的作用，获得CE 和载脂蛋白E，形成比新生颗粒体积更小、更致密的颗粒，即脂蛋白残粒（RLP）。RLP 包括VLDL 残粒及CM 残粒，RLP 所含的胆固醇即RC［2-3］。TRL 及残粒是一类高度异质性的脂蛋白，其大小、密度以及组成成分存在较大差异，其胆固醇含量为低密度脂蛋白（LDL）颗粒的4倍［4］。

TRL 的代谢途径主要有两条，即肠道来源的外源性途径和受肝脏调控的内源性途径。在外源性途径中，脂质经过消化吸收，在小肠上皮细胞形成富含TG 且具有载脂蛋白B48 的CM，经过淋巴系统成熟后进入血液循环，一旦进入血液循环，CM 在LPL 的脂解作用下，产生CM 残粒和游离脂肪酸，游离脂肪酸被骨骼肌及脂肪组织摄取利用产能或储能，CM残粒则被肝脏低密度脂蛋白受体（LDLR）和低密度脂蛋白受体相关蛋白1 摄取消除［2］。在内源性途径中，由肝脏合成并分泌富含TG 且含载脂蛋白B100的VLDL 颗粒，包括富含TG 的VLDL1 颗粒和缺乏TG 的VLDL2 颗粒。VLDL 颗粒经过LPL 脂解为VLDL 残粒、中间密度脂蛋白，被肝脏的LDLR 消除，或者转化为最终产物LDL 被LDLR 消除［5］。当VLDL、CM生成过量或者脂解代谢减慢时，血液循环中TRL 及残粒水平增加，促进动脉粥样硬化斑块的形成和进展。

研究发现，由VLDL1 颗粒转化而来的LDL 颗粒在循环中有更长的半衰期且清除速率减慢［6］，从而在血液中滞留，促进动脉粥样硬化斑块的形成。血浆TG、胰岛素是调节肝脏释放VLDL 颗粒性质的关键因素。当血浆TG 水平升高时，可刺激形成富含TG 且颗粒大的VLDL1 颗粒，而胰岛素可抑制肝脏合成和释放VLDL1颗粒［7］。因此，胰岛素抵抗、高甘油三酯血症和2 型糖尿病患者肝脏合成和分泌富含TG的大颗粒VLDL1的能力增强［7］。

2 TRL及残粒与ASCVD的关系

2.1 TRL及残粒致动脉粥样硬化的作用机制

2.1.1 促进动脉粥样硬化斑块形成 脂质在动脉内膜下沉积是动脉粥样硬化斑块形成的关键。直径＜70 nm 的TRL 颗粒（不包括未被脂解的CM 颗粒和超大颗粒的VLDL 颗粒）通过胞吞作用穿过血管内皮细胞，与蛋白聚糖相结合而滞留于血管内膜下，被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞，聚集形成动脉粥样硬化斑块［2］。TRL 及残粒相较于LDL 颗粒具有更强的致动脉粥样硬化作用。TRL及残粒由于颗粒体积大，其携带胆固醇的能力是LDL 颗粒的3～4 倍［4］，更易形成动脉粥样斑块；此外，TRL及残粒本身即是氧化脂蛋白，无需进行氧化修饰便可直接被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞；而且，血管内膜排出TRL 及残粒的速率明显慢于LDL 颗粒，因此TRL 及残粒比LDL颗粒更容易滞留于血管内皮形成动脉粥样硬化斑块［8］。

2.1.2 诱导炎症发生 TRL 脂解过程释放大量促炎因子，如氧化磷脂、饱和脂肪酸、9-羟基十八碳二烯酸（9-HODEs）和13-HODEs，激活炎症关键转录调节因子核因子κB（NF-κB）和促分裂素原活化蛋白激酶介导的激活蛋白1 和CCAAT/增强子结合蛋白通路，促进炎症反应、斑块形成和动脉粥样硬化［9-10］。同时TRL 及残粒通过激活关键转录调节因子NF-κB，增强血管细胞黏附分子1、细胞间黏附分子1、E 选择素、血小板内皮细胞黏附分子1 等表达，促使白细胞黏附于血管内皮细胞并穿过血管内皮迁移至内膜，最终促进泡沫细胞形成，同时释放大量炎症因子，引起炎症反应［9］。血管内皮持续的炎症刺激可导致血管平滑肌细胞过度增殖及新生内膜增生。

2.1.3 促进血栓形成 TRL 及残粒可以激活血小板和凝血途径，促进凝血酶原复合物的形成［11］。TRL 及残粒与血小板膜上特异性位点相结合，促使血小板活化、聚集，活化血小板的表面促进凝血酶原复合物形成，促进凝血酶生成；与此同时，TRL 及残粒也可增强凝血酶诱导的血小板活化［12］。另外，TRL 及残粒可直接激活凝血因子ⅩⅡ，激活内源性凝血途径，促进凝血酶原复合物的形成［13］。因此，在TRL及残粒水平升高的情况下，机体血小板活化，凝血级联反应失调，更易导致动脉粥样硬化斑块血栓的形成。

2.2 TRL及残粒与ASCVD发生、发展的关系 TRL及残粒中的胆固醇即富含甘油三酯脂蛋白胆固醇（TRL-C）或RC 与缺血性心脏病发生风险升高相关。一项共纳入73 513 例受试者的孟德尔随机化研究，共筛选了15 个影响血脂代谢的基因，观察每个基因的ASCVD 发病率，结果发现RC 与缺血性心脏病的发病风险升高相关，非空腹RC 每升高1 mmol/L，缺血性心脏病的发生风险会增加2.8 倍，且与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平下降无关［14］。另一项研究也发现，对于存在载脂蛋白A5基因遗传变异的高甘油三酯血症患者，基因所致的空腹RC 水平每升高1倍，患者心肌梗死风险增加2.23倍，而与基因无关，只是血浆RC 水平升高相关的心肌梗死风险增加1.67 倍［15］。上述两项研究表明，TRL-C 及RC 水平升高与ASCVD 发生风险升高相关，二者之间存在因果关系，同时高TRL-C 及RC 水平的终身暴露，可导致更高的ASCVD 发生风险。研究发现，从基因层面上抑制TRL-C 及RC 的终身水平可使心肌梗死发生的相对风险降低40%［16］。

除了遗传学研究，其他研究也发现TRL-C及RC水平升高与缺血性心脏病发生风险升高相关。一项研究共纳入6 544 名无ASCVD 基础的个体，平均年龄47 岁，中位随访时间8.6 年，最终有2 778 例发生冠状动脉钙化进展。分析显示，RC水平升高与冠状动脉钙化进展风险增加相关，且独立于其他传统心血管危险因素［17］。西班牙有研究纳入6 901 名合并肥胖或超重等ASCVD 高风险人群，平均随访4.8年，结果显示，RC 水平可独立于LDL-C 或HDL-C 水平来预测MACE 发生风险［18］。同时，在所有具有致动脉粥样硬化作用的脂质成分中，极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）对心肌梗死的贡献率高达50%，VLDL-C 每升高1 mmol/L，心肌梗死发生风险升高2倍，而LDL-C和中间密度脂蛋白胆固醇（IDL-C）共同贡献率只有29%，而极低密度脂蛋白甘油三酯（VLDL-TG）与心肌梗死发生风险无关。因此，TRL-C及RC 可独立于LDL-C 水平预测ASCVD 发生风险，且TRL及残粒中的胆固醇而非TG 是导致ASCVD 的主要原因［19］。

TRL-C 及RC 水平与缺血性卒中发生风险密切相关。一项纳入哥本哈根普通人群队列共106 937名参与者的研究发现，与RC＜0.5 mmol/L 的人群相比，RC≥1.5 mmol/L 的人群发生缺血性卒中的风险增加1.8 倍［20］。VARBO 等［21］也发现，RC 水平升高与缺血性卒中的风险升高相关。这种关系与患者是否合并糖尿病、饮食状态（空腹或餐后）、其他脂质状况（总胆固醇、TG和ApoB水平）无关［22］。

TRL-C 及RC 水平与外周动脉疾病（PAD）之间的关系可能比其他血管床的动脉粥样硬化疾病更为密切。WADSTRöM 等［20］的研究共纳入106 937 例参与者，平均随访15 年，结果显示，RC≥1.5 mmol/L 人群PAD 发生风险约为RC＜0.5 mmol/L 人群的5 倍，远高于心肌梗死（4.2 倍）和缺血性卒中（1.8 倍）的发生风险。一项前瞻性队列研究也发现，TRL-C 水平升高增加PAD 发生风险约2.5 倍，而小而密低密度脂蛋白胆固醇与PAD 发生风险无关［23］。以上研究表明，TRL-C 及RC 水平对PAD 发生风险具有更强的预测作用，对于治疗决策具有指导意义。但TRL-C 及RC 水平与PAD 患者发生不良肢体缺血事件的关系目前尚不明确。

2.3 TRL 及残粒变异性及累积暴露量与ASCVD 的关系 人体复杂的自我平衡对保持健康至关重要，虽然可变性是平衡系统的固有特性，但人体病理生理的改变均可导致机体功能的变化。目前所知，血压变异性和LDL-C、HDL-C 变异性的增加，均与ASCVD 发生风险增加相关。人体内TRL 及残粒的变异性和时间累积暴露量也与ASCVD 发生风险密切相关。LI 等［24］对开滦研究进行事后分析，纳入既往无心血管疾病史、未使用降脂药物的38 556 名参与者，平均随访7年，结果显示，更高的RC 变异性与缺血性卒中风险增加相关。另一项中国学者的研究共纳入6 213名参与者，平均随访4 年，有2 613名参与者发生颈动脉粥样硬化（CAS）。分析发现，更高的RC累积暴露量和更大的RC变异性与CAS风险升高相关，且与传统心血管危险因素和LDL-C 无关［25］。因此，与单测一个时间点的TRL 及RC 的数值相比，联合RC变异性和累积暴露量可能有助于ASCVD 疾病的风险分层和预防，并且长期平稳降脂减少血脂水平的波动，可能为未来治疗策略的制定提供新的思路。

TRL 及RC 变异性导致ASCVD 风险升高的机制目前尚不明确。血脂水平的波动与内皮功能障碍、氧化应激和炎症等代谢功能障碍相关，这些病理生理状态加速动脉粥样硬化的发展，损害斑块的稳定性，促进斑块破裂［25］。TRL及RC水平升高的患者常常合并肥胖、高血压、糖尿病等代谢性疾病，血脂水平变异性大可能与疾病控制欠佳、使用降脂药物依从性差相关［25-26］。因此，改变生活方式、使用降脂药物及改善患者用药依从性，长期保持TRL 及RC 低水平，减少其变异性，有助于ASCVD 的预防，但是其临床获益有待于更多的临床试验证实。

2.4 TRL 及残粒与ASCVD 治疗的关系 目前还没有直接以TRL 及残粒作为治疗靶点的药物，而血浆TG 水平升高是多种不同类型TRL 颗粒增多的综合结果，因此常以TG 作为TRL 及残粒的生物标志物，针对TG 代谢的治疗方式可以降低TRL 及残粒的血浆浓度。经典降脂药物包括他汀类药物、贝特类药物、烟酸均可在一定程度上降低TG 水平。除此之外，以ω-3 脂肪酸、血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）和载脂蛋白C3（ApoC3）作为靶点的新型降脂药物也在降低TG方面表现出良好的效果。

ω-3 脂肪酸包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），可有效降低TG 水平。研究显示，与安慰剂矿物油相比，纯EPA 制剂4 g/d 可降低TG水平约20%，降低高甘油三酯血症患者MACE 发生风险达25%［27］。但STRNGTH 研究的结果却未能发现ω-3 脂肪酸混合制剂4 g/d（25%DHA+75%EPA）能够改善心血管高危患者的心血管风险［28］。其中，血清EPA 水平是心血管获益的关键，当血清EPA 水平越高时，其MACE 发生风险就越低［29］。目前美国FDA 批准的处方ω-3脂肪酸制剂主要包括EPA 联合DHA 制剂 Lovaza/Omacor（O3AEE）和 Epanova（O3CA）以及单纯EPA制剂（IPE）Vascepa［29］，2023年4 月高纯度医用处方级ω-3 脂肪酸Omacor 也在中国上市。需要注意的是，非处方鱼油制剂由于其成分、纯度和剂量的不同，不能替代处方ω-3脂肪酸制剂。

ANGPTL3 是脂质代谢中的重要调节因子，抑制LPL 和内皮脂肪酶的代谢活性，增加TRL 及残粒的水平。ANGPTL3 活性降低可降低TG 水平，可显著降低ASCVD 发生风险。依维库单抗（Evinacumab）是一种靶向ANGPTL3 的全人源单克隆抗体，抑制ANGPTL3 活性，其可降低TG 水平高达76%，且安全性良好［30］。Vupanorsen 是靶向ANGPTL3 基因的反义寡核苷酸（ASO）制剂，其Ⅱ期临床试验结果表明，Vupanorsen 抑制ANGPTL3 水平高达85%，降低TG水平约63%，其安全性良好［31］。ARO-ANG3 是一种小干扰RNA（siRNA）制剂，能够持续抑制肝细胞表达ANGPTL3，从而降低TG 水平。其Ⅰ期临床研究结果显示，在健康志愿者中单次给予ARO-ANG3 可使受试者TG、VLDL-C水平呈剂量依赖性降低，可降低TG水平约52%［32］。

ApoC3 在LPL 介导的TRL 脂解过程中起核心作用，ApoC3 功能增强会显著影响TG 水平并增加心血管疾病患病风险。ARO-ApoC3是靶向ApoC3的siRNA 制剂。研究显示，在健康志愿者中每间隔4周给予2 针ARO-ApoC3 能使受试者的TG、ApoC3 水平明显降低［33］。Volanesorsen 是靶向ApoC3、不结合N-乙酰化半乳糖胺（GalNAc）的ASO 制剂，其可阻止ApoC3 mRNA 翻译并促进其降解，从而降低血浆ApoC3 和TG 水平。其可降低高甘油三酯血症患者ApoC3 水平约84%，降低TG 水平约77%，但血小板减少为其常见不良反应。2019 年欧洲药品管理局批准该药用于家族性乳糜微粒血症（FCS）的治疗。AKCEA-APOC3-LRX 是一种靶向ApoC3、结合Gal-NAc 的ASO 制剂，在其1、2a 期临床试验中，AKCEAAPOC3-LRX 显著降低TG、ApoC3 以及其他致动脉粥样硬化脂蛋白水平［34］。目前，正在进行针对FCS患者的多中心、随机、双盲的3 期临床试验（BALANCE研究）。

血脂异常是ASCVD 的主要危险因素，TRL 及残粒已被大量研究证实其与ASCVD 发生风险增加密切相关。作为反映动脉粥样硬化的新指标，TRL 及残粒通过多种机制促进动脉粥样硬化斑块和ASCVD 的发生和发展。在LDL-C 已达到指南推荐控制水平时，TRL 及残粒可以作为ASCVD 高危人群的治疗靶点，同时，需要关注TRL 及残粒的变异性及累积暴露量对ASCVD 发生风险的影响。虽然目前已知多种药物可用于降低TRL 及残粒的血浆水平，但其临床获益及安全性仍需进一步临床研究证实。