许坤明,刘 香,朱 凯,罗华羽,任宏政,2

(1.长治医学院附属和平医院病理科,山西 长治 046000;2.海军军医大学附属公利医院)

过敏毒素C5a是补体激活后C5蛋白裂解后产生的一种炎性反应驱化因子。C5a通过与其受体(CD88)结合而发挥作用,C5a与CD88结合后在多种炎症反应过程中发挥重要作用被人们熟知。然而,近年来发现许多肿瘤中存在补体系统的激活及多种补体相关促炎分子(如CD88等)在患者血清中明显升高,且在多种肿瘤的发生发展中发挥着重要的生物学作用。关于CD88在肿瘤中的功能作用及意义尚未得到系统的总结和评述,本综述将重点介绍CD88在人类肿瘤中的表达情况和意义,并阐述了其在肿瘤治疗中作为重要靶点的研究进展。

1 CD88的结构

CD88是一种七次跨膜的G蛋白偶联受体(GPCR),属于视紫红素家族[1],第一个人类CD88cDNA于1991年从CDM8表达库中被分离出来[2],CD88分子量为42kDa,由350个氨基酸组成[3],其中37位组成N端膜外区,44位构成C端胞内区,7个跨膜区在 20～27位氨基酸之间,6个连接突环i1最短,e2最长。在el-109与e2-188两个Cys间形成一个二硫键,一个N-连糖位于N端第5位残基上[4]。随着研究的不断深入,CD88的精细结构也在不断被人们揭示,Monk 与Robertson等[5-6]详细阐述了CD88的结构,Ingale等[7]通过计算建模的方法构造出了CD88的分子模型只有当 CD88的配体-C5a 与靶细胞上的受体结合时,才能启动CD88的生物学效应。因为CD88生物效应的诱导依赖于 C5a 受体复合物的形成。近年来,随着C5a激动剂和拮抗剂的研发,对CD88的功能作用机制的研究不断深入,也为CD88功能结构的阐明做出了重大贡献[8]。

2 CD88在人体组织中的表达情况

CD88表达于多种细胞,包括所有骨髓来源的细胞(嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、肥大细胞)、淋巴细胞和非骨髓细胞,如肺、肝、肾、皮肤和中枢神经系统细胞[9]。免疫细胞是肿瘤微环境的重要组成部分,肿瘤微环境在肿瘤的发生发展及肿瘤治疗方面具有重要作用,CD88在组成肿瘤微环境的各种炎性细胞(包括有巨噬细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞等)中表达水平均升高。此外,一项针对多种肿瘤和非肿瘤性人体组织的CD88表达谱显示,在甲状腺癌、小细胞肺癌、肾透明细胞癌以及卵巢和子宫内膜癌中观察到显著CD88高表达[10],多项研究显示CD88可表达于多种炎性反应相关细胞及多种肿瘤细胞,在多种肿瘤进展过程中均发挥重要作用。这可能是CD88在肿瘤细胞和多种炎性细胞中协同作用的结果。

3 CD88在各类肿瘤中的作用

近年来,CD88及C5a作为补体系统的一部分被发现在抗肿瘤免疫及癌症免疫治疗中发挥重要的作用,是癌症免疫治疗中的一类新型免疫检查点受体[11]。CD88可以通过与其配体C5a结合可以增强人类癌细胞的运动和侵袭能力[12]。研究发现表达CD88的肿瘤细胞具有自我激活的特性,从而增强骨髓源性抑制细胞(MDS)的募集和新生血管的生成,进而形成有利于肿瘤进展的微环境[13]。研究CD88在人类肿瘤中的表达与意义,将有助于为人实体肿瘤免疫治疗提供新的方向。

3.1肺癌:Corrales等人发现肺癌患者血清中的C5a水平高于正常对照组,在小鼠肺癌同源模型中阻断CD88可以减少新生血管的生成并且损害一些抑制肿瘤免疫的因子,Ajona等[14]通过对肺癌的同源移植小鼠模型使用C5a/C5a受体和PD-1抑制剂治疗,结果显示C5a/C5a受体和PD-1信号联合阻断显著降低了肺癌的生长和转移,并且可以有效地延长生存期,这提示在肺癌中,抗CD88药物起到抑制肿瘤进展的作用,CD88抑制剂与PD-1抑制剂联用可能可以成为肺癌的免疫治疗新型治疗策略。Zhao对非小细胞肺癌细胞系体内及体外实验发现C5a驱动的KLF5-GCN5-GDF15轴在非小细胞肺癌增殖中起关键作用。另外,何庆玲等[15]的一项研究表明C5a驱动Akt1-ERK1/2通路促进非小细胞肺癌增殖和迁移。一些最近的研究指出,C5a能够诱导肺癌患者体内的分叶核髓系来源抑制性细胞产生中性粒细胞胞外杀菌网络,这可能会促进癌细胞的侵袭和转移[16],C5a/CD88为肺肿瘤的进展提供了有利的免疫微环境,CD88的表达与肺癌之间存在一定的关系,但CD88是否在肺癌之中特异的表达及其作用机制仍需要进一步的研究。

3.2胃癌:Nitta等[17]的一项对于人类胃癌标本的免疫组化检测结果显示在胃癌细胞的细胞膜上观察到了CD88的表达,且胃癌细胞中CD88的表达与肿瘤进展、肝转移及预后不良等因素显著相关,这项研究激发起了人们对CD88在人类胃癌发生发展中所起到的作用研究的兴趣。随后Kaida等[18]的研究发现CD88在人胃癌细胞中的过表达增强了C5a刺激后RhoA-鸟苷二磷酸(RhoA-GDP)向RhoA-鸟苷三磷酸(RhoA-GTP)的转化,并引起形态方面的变化。一项在小鼠体内的实验性研究[19]验证表明,C5a/CD88通路通过激活PI3K/AKT信号传导抑制p21/p-p21表达,促进胃癌的发生发展。然而CD88在胃癌发生发展中发挥作用的关键机制目前尚无定论,仍然有待于进一步阐明,但可以知晓的是人类胃癌细胞中存在着CD88的表达,且CD88的表达与胃癌患者的预后及疾病进展存在着一定的关系。

3.3乳腺癌:Imamura等[20]一项关于乳腺癌临床样本的研究表明通过免疫组化的方式在乳腺癌细胞上可以观察到CD88的表达,随着研究的不断深入,MAPK等多种信号通路被证实在乳腺癌的发生发展中起到关键性作用[21-22]。另外,乳腺癌小鼠实验模型的研究发现虽然CD88抑制对肿瘤生长没有影响,但使用双C3aR / CD88激动剂治疗抑制了肿瘤的发生和进展[23],这些结果表明CD88抗肿瘤的作用可能是间接的,为CD88与其他抗肿瘤因子联用提供了一种新的治疗思路。

3.4其他肿瘤:一些以人结直肠癌细胞为研究对象的实验性研究[24]表明,C5a/CD88信号传导是结直肠癌中瘤发生的重要调节机制,甚至其有可能通过调节炎症效应来促进结直肠癌的肝转移[25]。Hu等[26]的研究表明CD88在肝细胞细胞系和肿瘤组织中高度表达,随后Chen等[27]的研究证实CD88的下调可以通过抑制肝细胞癌细胞的增殖和EMT刺激肝细胞癌细胞的侵袭和转移。在胰腺导管腺癌中,激活C5a/CD88轴会促进癌细胞的转移[28]。有趣的是,在尿路上皮癌[29]、肾透明细胞癌[30]中CD88的表达被认为与患者的不良预后相关,是患者不良预后的独立危险因素。在前列腺癌患者中CD88的表达与PD-L1的表达具有相关性,且C5a增强了PD-L1的表达[31],在前列腺癌中CD88的表达与PD-L1的表达关系密切,这可能说明PD-L1与CD88之间存在某种联系,但其中的具体机制需要进一步的研究加以证实。在转移性的肾透明细胞癌中CD88的阳性表达率远高于非转移性肾透明细胞癌[32],而在宫颈癌的研究中证实C5a-CD88系统对癌细胞的侵袭和生长增强[33],这些结果进一步证实CD88与癌症转移与侵袭有着密切的关系,这可能是致使CD88的表达成为患者肿瘤进展及预后不良的因素之一。

4 CD88的拮抗剂

随着以C5a/CD88为代表的补体系统的研究的不断深入,各种类型的抗体和化合物(如多肽等)被开发出来用于充当CD88的拮抗剂,传统的CD88拮抗剂在包括败血症、类风湿关节炎和银屑病在内的多种炎症疾病中有治疗潜力[34],以及发现其可被用于缓解与治疗各种疾病引起的疼痛[35]。最近还有研究证实,阻滞C5a/CD88轴有助于COVID-19重症患者的病情改善[36],这为CD88拮抗剂的应用领域开创了一片新的领域。在胃癌中CD88拮抗剂可以抑制胃癌细胞系的体外迁移和侵袭[18],使用CD88拮抗剂可以显著抑制小鼠胃癌肿瘤细胞的生长[19]。Zha等人提出阻断CD88信号转导将促进阻断PD-1/PD-1信号的抗肿瘤疗效[37],随后在肺癌[14]和宫颈癌[33]的研究中证实C5a/CD88轴和PD-L1具有联合效用。以上研究表明,CD88是一种新型且有疗效的免疫检查点受体,并且其可以联合其他免疫靶点共同作用于肿瘤细胞,对CD88拮抗剂的更多的研究将有助于为肿瘤免疫治疗开启新的大门。

5 展望

随着人们对于炎性反应与肿瘤的关系的认识不断深入,越来越多的炎性因子被发现不止在炎性介导等方面起作用,在肿瘤的发生与发展之中起到了至关重要的作用。在不同肿瘤中CD88通过不同的机制在不同肿瘤中起着不同的作用,但总的来说,CD88总是与肿瘤的发生、迁移和转移等与肿瘤进展的因素相关,总是与患者的不良预后相关,这可能提示在肿瘤细胞中CD88的表达作为一个癌症促进因子而发挥作用。然而另一方面,CD88也可以与PD-L1等一些其他因子存在某种关联,这为CD88与其他免疫靶点联合应用于肿瘤的免疫治疗方面提供了一些依据。随着与之相应的免疫抑制剂也相继被研发出来,与炎性因子相关的肿瘤免疫治疗成为新兴的热点问题。CD88有望成为一种新兴的肿瘤免疫治疗检查点受体,其与C5a结合后在不同疾病中引起的一系列功能效用有待于进一步的研究,同时开发新型的CD88拮抗剂也为晚期肿瘤的靶向治疗提供了新的手段。