卢少欢，李 杨，蒙光义

（广西壮族自治区玉林市第一人民医院，广西玉林 537000）

恶性肿瘤在全球大部分国家的疾病死亡率中排前2 位，而我国恶性肿瘤发病率和死亡率在全球均排第1 位［1］。传统的手术治疗、放射治疗（简称放疗）和化学药物治疗（简称化疗）对人体正常组织损伤较大，而免疫治疗可通过激发人体自身免疫系统杀死恶性肿瘤。替雷利珠单抗属新型肿瘤免疫治疗药物，为程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂，可通过抑制PD-1 与程序性死亡配体1（PD-L1）的结合，激活T淋巴细胞，利用人体自身的免疫系统产生持续的抗肿瘤效应。一般认为肿瘤免疫治疗安全性较高，但免疫相关不良事件（irAE）也时有发生［2］。PD - 1/ PD - L1 抑制剂引起irAE 的机制为，T 淋巴细胞活性减弱导致细胞因子产生增多，以及B淋巴细胞介导下产生了自身免疫抗体［3］。这种炎性反应和免疫过度激活的状态可发生在特定器官，损害该器官的功能与结构，也可能由于细胞因子的释放而引发全身非特异性症状。替雷利珠单抗现广泛用于临床抗肿瘤治疗，在关注其有效性的同时，也需重视其安全性。在此，通过检索中国知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库及PubMed，Embase，Web of Science 等数据库（检索时限自建库起至2023年4月30日）总结了替雷利珠单抗抗恶性肿瘤治疗中irAE 发生情况，以为临床安全用药提供参考。现报道如下。

1 临床试验中的安全性概况

1.1 irAE 总体发生情况

替雷利珠单抗在临床试验中的irAE 发生率为22.2%～76.7%［4-12］（见表1，表中ESCC 为食管鳞状细胞癌，G/ GEJ 为胃/ 胃食管交界处，nsq - NSCLC 为非鳞状非小细胞肺癌，rrHL为复发性/难治性典型霍奇金淋巴瘤，RCT 为随机对照试验），多为1 级或2 级［5，7］，未导致治疗中断［13］。常见irAE 多累及皮肤及其相关系统（如皮疹［10］），呼吸系统（如肺炎［6-7］），内分泌系统（如甲状腺功能减退［7，10-11］或亢进［11］，高血糖［13］），消化系统（如免疫相关性肝损伤［5］、转氨酶升高［9］、腹泻［10］）。其他潜在可累及系统还包括泌尿系统（如肾损伤［12］），心血管系统（如免疫相关性心肌病［6］），肌肉骨骼系统（如骨关节炎［12］）等。

表1 替雷利珠单抗在临床试验中的irAE发生情况Tab.1 Incidence of irAEs in clinical trials of tislelizumab

1.2 ≥3 级irAE 发生情况

临床试验中替雷利珠单抗≥3 级irAE 发生率为7.0%～36.7%［4，9，11，14］。其中XU 等［4］、SHEN 等［9］、SONG等［14］、YE等［11］的研究中分别为36.7%，11%，11.4%，7%。

关于常见≥3级irAE的发生谱，不同的研究有所不同。SHEN 等［9］、WANG 等［6］、FRIEDLANDER 等［5］的研究中较常见的分别为γ-谷氨酰转移酶水平升高（n=12，4%），天门冬氨酸氨基转移酶水平升高（n= 8，3.0%）；免疫介导性肝炎（n=2，3.7%），免疫介导性肌炎（n=1，1.9%），横纹肌溶解（n= 1，1.9%），心肌病（n= 1，1.9%）；贫血（n=6，12.0%）。

2 个案报道

2.1 皮肤系统

替雷利珠单抗皮肤系统irAE 主要临床表现为皮炎、结节性红斑、瘙痒、皮疹、银屑病、白癜风等［12，14］。不同研究中，皮疹或其他皮肤irAE 发生率分别为14.6%［8］，17.2%［10］，8.6%［15］，多为轻度、中度不良反应，少数研究［14］中发生了3 级皮肤irAE。但替雷利珠单抗皮肤及其系统irAE 的个案报道均为重型，可能有轻度、中度皮肤irAE 发生未受到关注。个案报道中具体的临床表现有中毒性表皮坏死松解症［16-17］、大疱性表皮松解症［18］、剥脱性皮炎［19］、疱疹性天疱疮［20］、类天疱疮扁平苔藓［21］。上述报道中患者的年龄为55～83 岁，男女性别比例1∶1，其中肺癌5 例，宫颈癌1 例。皮肤及其系统irAE 的发生时间在使用替雷利珠单抗第10 天至6 个周期（约18 周）不等。上述严重皮肤irAE 个案，在静脉使用或口服激素和/或免疫球蛋白、抗组胺药物、外用激素后皮疹均好转或治愈。部分个案因为激素减量过早出现症状反弹，但经激素加量等处理后最终好转。

2.2 内分泌系统

甲状腺功能障碍是替雷利珠单抗最常见的内分泌系统irAE［12-14］，严重程度为1级或2级［12］；个别研究提及高血糖也是替雷利珠单抗内分泌系统irAE 之一［13］。与上述研究结论不同，真实世界中替雷利珠单抗内分泌系统irAE 个案报道均为肾上腺皮质功能减退症，共4 例［22-24］，其中肺癌、胃腺癌各2 例。4 例患者中，1 例之前用过EP方案（依托泊苷+顺铂）和EC（依托泊苷+卡铂）方案，后用替雷利珠单抗7 个疗程［22］，3 例明确为替雷利珠联合化疗的治疗方案［23-24］。上述报道中，患者年龄58～68岁，均为男性，主要临床表现为疲劳、乏力、纳差、恶心、精神恍惚、食欲减退、体质量减少。肾上腺皮质功能减退症发生时间在6～13个疗程，处理方案均为暂停替雷利珠单抗的治疗，静脉加用糖皮质激素（氢化可的松［22］或甲泼尼龙［23］），其中2例患者加用左旋甲状腺素治疗［24］。以上个案患者肾上腺皮质功能减退的症状均改善，好转后均再次使用含替雷利珠单抗的治疗方案。

2.3 消化系统

替雷利珠单抗消化系统irAE 主要为免疫性肠炎，真实世界中有3 例个案报道［25-27］。其中1 例明确不良反应分级为3 级［26］，1 例虽未明确提及分级，但描述腹泻频率为每天20～30次［27］，亦可认为达到严重的级别。3例患者年龄分别为51岁、61岁、73岁，均为男性肺癌患者，临床表现均为腹痛、腹泻，解水样便。3例个案均为替雷利珠单抗联合化疗过程中出现不良反应，发生时间分别为使用替雷利珠单抗后3～4 个月［25］、最后1 次给药2 周后［26］、替雷利珠单抗治疗4 周期后［27］。3 例个案中1 例静脉使用激素后好转［25］；1 例［26］使用激素后好转，但由于合并巨细胞病毒感染且不排除艰难梭菌所致肠炎，腹泻反复发作，后加服万古霉素及更昔洛韦后腹泻症状好转；另1 例［27］为激素难治型免疫相关性肠炎，患者对糖皮质激素治疗反应欠佳，改用阿达木单抗后，肠炎症状改善。

2.4 泌尿系统

目前真实世界中的替雷利珠单抗泌尿系统irAE 个案报道共2 例［28-29］，肿瘤类型分别为膀胱尿路上皮癌和肺癌。其中1 例使用替雷利珠单抗治疗2 个周期出现免疫相关性肾损伤［28］，另1例在使用替雷利珠单抗联合化疗4个周期，替雷利珠单抗单药维持治疗11个周期后出现肾病综合征［29］。2例患者年龄分别为78岁和74岁，均为男性，前者不良反应主要表现为血肌酐水平升高，而后者主要表现为疲劳和双下肢慢性轻度水肿、出现蛋白尿等。前者使用激素后肾功能指标恢复正常［28］；后者主要使用激素，但在治疗开始时曾给予1次利妥昔单抗，随后以激素治疗2个月后尿蛋白和血清白蛋白恢复到预期值［29］。

2.5 呼吸系统

在真实世界中替雷利珠单抗呼吸系统irAE 个案报道共4 例，均为免疫相关性肺炎［30-33］。原患肿瘤类型，肺癌3 例，膀胱癌1 例，年龄48～69 岁，均为男性。其中2例明确不良反应分级分别为2级和4级，另外2例未提及分级。免疫相关性肺炎发生时间为使用替雷利珠单抗后1.5～4.5 个月。4 例中有3 例在替雷利珠单抗联合化疗过程中发生，1 例在替雷利珠单抗维持治疗时发生。出现上述不良反应后，予暂停替雷利珠单抗，3 例予激素治疗，1 例在激素治疗期间给予2 次英夫利昔单抗，不良反应均减轻。

2.6 心血管系统及多脏器

在真实世界中替雷利珠单抗心血管系统irAE 个案表现为免疫性心肌炎［34-35］、血管血栓形成［36］及合并心肌炎的多脏器损伤［37-38］。患者年龄分别为66 岁［36-37］、71 岁［34-38］。1 例心肌炎患者无症状，仅有实验室检查异常如肌酸激酶同工酶、肌红蛋白水平升高［34］，2例症状表现为胸闷［37］、身体虚弱、咳嗽不断、肌痛［38］，另外2 例症状不详［35-36］。所患癌种分别为肺癌，胸腺癌、胃癌、输尿管尿路上皮癌。DENG等［38］报道的心肌炎合并多脏器多功能损伤，患者在替雷利珠单抗治疗第1天的下午和晚上即开始有临床表现，不良反应发生时间最短；其余报道发生时间分别是治疗第14天［34］、治疗第20天［37］，以及治疗1 个周期后［35］。临床转归方面，患者多在激素治疗及对症治疗后好转，其中1例在院治疗时免疫性心肌炎症状无明显改善，选择放弃治疗［35］。

3 结语

替雷利珠单抗的irAE 程度多较轻，未导致治疗中断，临床试验和个案报道常见irAE 的发生系统相似，临床症状相似。常见的irAE 发生系统包括皮肤系统、呼吸系统、内分泌系统、消化系统、泌尿系统、心血管系统，临床表现有皮疹、肺炎、甲状腺功能异常、高血糖、肝功能损伤、腹泻、肾功能损伤、心肌病等。替雷利珠单抗临床试验中的irAE 发生情况不完全一致，体现在总irAE的发生率不同及常见的≥3级irAE的发生谱不同。可能与肿瘤的类型、联合用药情况、并发疾病、患者个体差异等因素相关，但其发生的规律和特征尚未完全明确，需进行更广泛、更深入的安全性研究。

替雷利珠单抗作为新上市的国产新型抗肿瘤药物，临床应用时间较短，经验相对不足。建议临床医师严格根据适应证用药，并密切关注用药安全性，做好用药监护，保障患者的用药安全。