章练锋 张卓玲 李绍华 陈奕彬

在人口老龄化的过程中, 心衰患者的比例也在不断地提高, 由于我国的人口基数很大, 所以心衰的发病率也在不断地上升, 这给我国的医疗工作带来了很大的压力。心衰的分级方法多种多样, 根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［1］, 将患者分为：LVEF＜40%的患者为射血分数降低心衰；40%≤LVEF＜50%的患者为中等射血分数心衰(HFmrEF)；LVEF≥50%的患者为射血分数保留心衰(HFpEF)。在多种心衰中, 射血分数降低心衰患者的心率变异性最大, 病程最长,病死率也最高［2］。诺欣妥在心衰患者中已经被证明是一种安全、有效的药物。另外, 达格列净是一种新型的抗心衰药物, 可使心衰患者的主要心血管不良事件(MACE)风险大大降低, 但其作用机制尚未明确［3］。作者选取2022 年1～12 月普宁华侨医院心内科收治的射血分数降低心衰患者60 例, 旨在探讨诺欣妥联合达格列净对射血分数降低心衰的治疗效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2022 年1～12 月普宁华侨医院心内科收治的射血分数降低心衰患者60 例。纳入标准：①满足《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中提出的射血分数降低心衰诊断标准：LVEF≤40%, 出现心衰症状、体征；②纽约心脏学会(New York Heart Association, NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；③估计的肾小球滤过速率(eGFR)为45 ml/(min·1.73 m2)；④年龄18 周岁以上。排除标准：①肝脏、肾脏及其他主要器官有严重损害；②由心脏瓣膜疾病、活动性心肌炎、应激性心肌病、限制性心肌病等导致的心衰；③有研究中处理和评价方法的禁忌证；④患有急性、慢性传染病的患者；⑤急性心衰患者；⑥在筛查之前1 个月内, 曾进行过冠状动脉(冠脉)血管再通(经皮冠脉介入或冠脉搭桥术)或瓣膜修补/替换的急性冠脉综合征；⑦住院前曾接受或目前接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂治疗；⑧治疗依从性较差。经医院伦理委员会审批, 将所有患者使用随机数字表法分为观察组与对照组, 每组30 例。观察组中男性18 例,女性12 例；年龄48～83 岁, 平均年龄(72.8±8.3)岁。对照组中男性16 例, 女性14 例；年龄45～82 岁, 平均年龄(73.1±9.4)岁。两组患者基线资料比较差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较(n, ±s)

表1 两组患者一般资料比较(n, ±s)

注：两组比较, P＞0.05

组别 例数 性别 平均年龄(岁)男女观察组 30 18 12 72.8±8.3对照组 30 16 14 73.1±9.4 χ2/t 0.271 0.131 P 0.602 0.896

1.2 方法 依照前述指南, 对两组患者分别给予吸氧、利尿剂、β-受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)及醛固酮受体拮抗剂等多种抗心衰用药, 并逐步增加剂量到最大耐受剂量。其中, 对照组接受诺欣妥治疗：诺欣妥(北京诺华药业有限公司分包装, 国药准字J20171054), 起始剂量为100 mg, 2 次/d。对于没有使用ACEI 和ARB 的患者, 或者使用低剂量的患者, 起始剂量为50 mg, 2 次/d。视患者的耐受性而定, 每隔2～4 周, 药物的用量应倍增1 次, 直到达到200 mg, 2 次/d 的目标维持剂量。对于收缩压(SBP)在100～110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)的患者, 起始剂量50 mg, 2 次/d。观察组患者在对照组基础上接受达格列净联合治疗：达格列净(阿斯利康制药有限公司, 国药准字J20170040), 起始剂量为5 mg/d,1 周后给药剂量增加到10 mg/d, 并保持10 mg/d 的维持剂量。两组患者的治疗时间均为5 个月。

1.3 观察指标及判定标准 ①心功能：检测两组患者治疗5 个月后的血浆NT-proBNP、LVEF、LVEDD和6MWT 距离。②生活质量：使用MLHFQ 评分对两组患者治疗前后的生活质量变化情况进行评价, 共包括16 道问题, 涉及身体、情绪、社会三大领域, 得分越高代表生活质量越差。③不良事件发生率：包括低血压、恶心呕吐、肝功能异常、肾功能异常、泌尿系统感染。

1.4 统计学方法 采用SPSS18.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t 检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后心功能比较 治疗后, 观察组患者NT-proBNP 低于对照组, LVEDD 短于对照组,LVEF 高于对照组, 6MWT 距离长于对照组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗后心功能比较( ±s)

表2 两组患者治疗后心功能比较( ±s)

注：与对照组比较, aP＜0.05

组别 例数 NT-proBNP(pg/ml) LVEF(%) LVEDD(mm) 6MWT 距离(m)观察组 30 865.47±68.41a 48.56±10.65a 51.47±3.54a 324.02±40.65a对照组 30 1285.54±105.84 38.36±5.34 58.65±1.47 226.35±34.91 t-18.257 4.689 -10.260 9.984 P 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 两组患者治疗前后生活质量比较 治疗前, 两组患者MLHFQ 评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后, 两组患者MLHFQ 评分均较治疗前降低, 且观察组患者MLHFQ 评分低于对照组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后MLHFQ 评分比较( ±s, 分)

表3 两组患者治疗前后MLHFQ 评分比较( ±s, 分)

注：与本组治疗前比较, aP＜0.05；与对照组治疗后比较, bP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后 t P观察组 30 58.47±8.54 41.68±3.81ab 9.834 0.000对照组 30 57.48±6.98 52.14±5.25a 3.349 0.001 t 0.492 -8.832 P 0.625 0.000

2.3 两组患者治疗后不良事件发生率比较 治疗后,观察组患者不良事件发生率为10.00%, 对照组患者不良事件发生率为6.67%, 组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗后不良事件发生率比较［n, n(%)］

3 讨论

心衰是由多种心脏结构及功能异常引起的心室充盈及(或)射血功能障碍, 心排出的血液无法满足体内组织代谢需求, 肺循环及(或)体循环内血液淤积, 脏器及组织血液灌流不足所致的一组综合征, 是多种心脏病进展到最后的一个阶段, 以呼吸困难、外周水肿、乏力、纳差等为临床特征［4-7］。《2021 年中国心血管病医疗质量报告》［8］显示, 2020 年, 医院质量监测系统(HQMS)共收治了456432 例心衰患者, 其中医嘱出院率为89.5%, 医院病死率为1.6%, 非医嘱出院率为5.1%；在30 d 内, 再次住院的比例为4.7%, 平均住院的天数为9 d。当前, 在我国, 心衰患者已达450 万人, 5 年病死率仍在50%以上, 远高于肿瘤等疾病, 在我国人口疾病死亡率中所占比例超过40%［9］。我国人口数量庞大,而且随着人均寿命的提高, 心衰的发病率也在上升, 这给我国的医疗工作带来了很大的压力。

诺欣妥为脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲与AngⅡ阻断剂缬沙坦的配伍制剂, 诺欣妥经口服后在人体内被降解为沙库巴曲与缬沙坦［10-12］。沙库巴曲是一种新型的脑钠肽酶抑制剂, 其在人体内被活化成一种有效的代谢物LBQ657, 可以有效地抑制脑钠肽酶的活性, 防止后者转化分解为无活性的NT-proBNP, 从而提高机体排钠能力, 减少心肌前负担, 降低心房重塑［13］。在降低血管收缩和水钠潴留的基础上, 缬沙坦拮抗了AngⅡ的受体, 并对其产生了明显的抑制作用。故诺欣妥可通过联合抑制交感神经、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和利脑肽系统的活化, 起到排钠、利尿和抗心室重塑的效果［14］。因此本研究中对照组患者的MLHFQ 评分较治疗前降低, 提示本药物对改善射血分数降低心衰患者生活质量具有积极作用。现在常用的诺欣妥规格有50 mg/片、100 mg/片、200 mg/片等, 心衰患者的建议起始剂量为50 mg, 2 次/d, 最大服用剂量为200 mg, 2 次/d。主要适应证为NYHA 分级Ⅱ～Ⅳ级(LVEF＜40%)合并有射血分数下降的慢性心衰［15］。需要注意的是, 此前使用ACEI 或ARB 的患者必须停止用药36 h 后, 方可使用诺欣妥［16］。

近年来, SGLT-2 抑制剂被认为是一种潜在的抗心衰药物, 达格列净既能满足临床降血糖的需要, 又能改善心脏功能［17］。有学者开展了一项随机对照临床研究, 以探讨达格列净改善心衰预后的作用机制,为临床应用达格列净防治心衰提供理论依据, 该项前期研究发现, 达格列净组和安慰剂组分别有16.3%和21.2%的患者发生心衰加重和心源性猝死。两组患者中, 因心衰而入院治疗的患者例数分别为231 例与318 例［18］。另外, 该研究也表明, 达格列净可以降低心衰患者的心衰加重和心血管死亡的危险, 并使临床症状得到较好的缓解。DAPA-HF 研究成果的公布,使得达格列净作为首个用于治疗心衰的SGLT-2 抑制剂, 在欧洲药管局和美国食品药品管理局均获得了批准, 以进行临床应用。大量研究表明, SGLT-2 抑制剂可作为心衰的有效药物, 在常规药物基础上加用其他SGLT-2 抑制剂, 如达格列净, 可显著降低心衰患者的死亡率［19］。这也是本研究中观察组患者加用达格列净后临床效果优于对照组的主要原因。目前达格列净已被中国等多个国家纳入了临床指南［20］。

综上所述, 诺欣妥联合达格列净能够有效改善射血分数降低心衰患者的心功能情况, 提升治疗效果, 且对提高患者生活质量具有积极意义, 两者联合使用不会增加不良事件的发生风险, 具有较好的安全性, 值得推广应用。