焦艳光

（河南省安阳市滑县人民医院 滑县 456400）

药物性肝损害（DILI）主要指因服用各种处方药或非处方药导致的肝功能损伤，发病率为1.4%～8.1%，且呈逐渐上升趋势。相关数据显示，DILI 占非病毒性肝病的20%～50%，以化疗性药物对肝脏损害尤为突出[1]。急性DILI 为常见的药物副作用之一，在临床上可表现为多种急慢性肝病，轻者停用药物后可自行恢复，重者可能会导致肝衰竭、肝细胞坏死、脂肪组织转化等[2]。急性DILI 发病迅速，大部分患者病情严重，若未得到有效的治疗，将严重危及患者生命安全。现阶段，临床多采用药物治疗急性DILI，还原性谷胱甘肽（GSH）与多烯磷脂酰胆碱均为常见的保肝药物。GSH 在减轻放疗、化疗毒副反应中应用效果良好，可有效保护肝脏细胞。多烯磷脂酰胆碱可直接作用于肝脏细胞膜结构，修复受损的肝脏功能，促进肝细胞再生[3～4]。但经实践发现，两种药物独自治疗急性DILI 患者疗效欠佳。因此，临床建议联合应用以提高临床治疗效果。但是相对于仅采用GSH 或多烯磷脂酰胆碱单独治疗而言，药物联合方案治疗的优势如何尚需进行进一步探讨。鉴于此，本研究纳入河南省安阳市滑县人民医院收治的80 例急性DILI患者，以分析GSH 联合多烯磷脂酰胆碱治疗的疗效及安全性，并探索其对肝功能、炎症反应的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 按照随机数字表法将2020 年9 月至2022 年12 月医院接收的80 例DILI 患者分为对照组与观察组各40 例。对照组男25 例，女15 例；年龄25～62 岁，平均（40.25±4.63）岁；病程2～6 d，平均（3.96±0.42）d；药物损害种类：抗抑郁6 例，抗肿瘤13 例，抗脑卒中7 例，降脂5 例，抗癫痫6 例，其他3 例；体质量指数（BMI）19～24 kg/m2，平均（20.56±1.02）kg/m2。观察组男23 例，女17 例；年龄26～65 岁，平均（40.69±4.20）岁；病程2～6 d，平均（3.85±0.38）d；药物损害种类：抗抑郁7 例，抗肿瘤11 例，抗脑卒中9 例，降脂7 例，抗癫痫4 例，其他2例；BMI 19～24 kg/m2，平均（20.72±1.10）kg/m2。两组一般资料比较，均衡性良好（P＞0.05），可对比。本研究已获河南省安阳市滑县人民医院医学伦理委员会批准（伦理字2020008012 号）。

1.2 入组标准 纳入标准：符合西医[5]诊断标准；服用过对肝脏有损害的药物；符合临床用药指征；治疗依从性较高；自愿签署知情同意书。排除标准：因除药物治疗以外引发的肝损害；合并自身免疫性肝炎；心功能不全；对本研究药物有明确禁忌证；认知功能异常。

1.3 治疗方法 对照组予以多烯磷脂酰胆碱胶囊（国药准字H20100167）治疗，取465 mg 与250 ml葡萄糖注射液融合进行静脉滴注，1 次/d，连续治疗4 周。观察组予以多烯磷脂酰胆碱（用法用量同对照组）+ 注射用还原性谷胱甘肽（国药准字H20060450）治疗，取1.8 g GSH 与250 ml 生理盐水融合进行静脉滴注，1 次/d，连续治疗4 周。

1.4 观察指标 （1）疗效。显效：DILI 症状完全消失，肝功能恢复正常；有效：DILI 症状基本消失，肝功能指标有所改善；无效：DILI 症状未好转，甚至加重，肝功能指标无变化。总有效=显效+有效。（2）肝功能。治疗前与治疗4 周后，分别采集两组空腹静脉血4 ml，使用全自动生化分析仪检测总胆红素（TBil）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平。（3）肝脏储备功能。治疗前与治疗4 周后，分别应用Child-Pugh 评分[6]进行评估，包含腹水、白蛋白、TBil、凝血酶时间等6 个方面，按照评分分为5 分等级，正常：评分＜5 分，A 级：评分5～6分，B 级：7～9 分，C 级≥10 分，总分为15 分，得分越高，肝脏储备功能越差。（4）炎症反应。抽取两组治疗前及治疗4 周后空腹静脉血5 ml，行离心处理，应用酶联免疫吸附法测定血清C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-2（IL-2）水平。（5）不良反应。记录不良反应发生情况，如皮疹、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0 软件进行数据处理，计量资料以（）表示，采用独立样本t检验，计数资料以%表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效对比 治疗4 周后，观察组治疗总有效率高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组疗效对比[例（%）]

2.2 两组肝功能、Child-Pugh 评分对比 两组治疗4 周后TBil、ALT、AST 水平及Child-Pugh 评分较治疗前低，且观察组比对照组更低（P＜0.05）。见表2。

表2 两组肝功能、Child-Pugh 评分对比（）

表2 两组肝功能、Child-Pugh 评分对比（）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

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2.3 两组炎症反应指标对比 治疗前两组炎症反应指标对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗4 周后CRP、IL-6、IL-2 水平较治疗前低，且观察组比对照组更低（P＜0.05）。见表3。

表3 两组炎症反应指标对比（）

表3 两组炎症反应指标对比（）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

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2.4 两组不良反应发生情况对比 两组不良反应发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应发生情况对比[例（%）]

3 讨论

DILI 多为急性发病，临床将其分为特异质型与固有型，前者与药物用量无关，无法预测，后者与药物用量有关，可预测性高。急性DILI 主要临床表现为尿黄、纳差、乏力、呕吐等症状，不仅会降低患者服药依从性，严重者还会影响生命健康。化疗药物、抗抑郁、抗癫痫、解热镇痛等类型药物导致的DILI 较为常见，肝脏为药物代谢及分解的重要场所，药物经水解、氧化等环节后，依然会有部分药物残留物储存于肝脏内[7]。频繁应用同种药物治疗疾病，残留物聚集到一定程度会发生免疫应答、炎症反应，进而损伤肝细胞，降低肝功能[8]。而肝脏的病理状态又会影响药物代谢及分解过程，两者相互作用，增加疾病的复杂性。目前，临床治疗本病应首先停用相关药物，以保肝为主要目的。

多烯磷脂酰胆碱为临床保肝治疗中的常用药物，其分子结构与机体内源性磷脂相似，可通过结合细胞器膜、肝细胞膜修补损伤的肝细胞膜，同时加强细胞膜流动性，进而维持肝脏内代谢系统稳定，促进肝功能与酶活力恢复[9]。另外，该药物在调节肝脏能量平衡中具有重要作用，可通过抑制胶原合成，减少体内自由基，发挥保肝作用。为了提高临床治疗效果，多予以GSH 进行辅助治疗。GSH 为细胞质自然生成的一种肽，主要成分为谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸，研究发现，各个脏器内均含有GSH，以肝脏内含量最高。机体在正常生理状态下无须额外补充，但当机体发生DILI 等病变时，肝细胞自我修复过程会消耗大量GSH，进而降低体内GSH 含量，而GSH 含量急剧下降又会加重肝细胞坏死，导致无法维持细胞生物功能[10]。因此，外源性补充GSH 对修复DILI患者受损的干细胞具有重要意义。本研究结果显示，治疗4 周后，观察组治疗总有效率较对照组高，两组治疗1 周后TBil、ALT、AST 水平较治疗前低，且观察组比对照组更低，表明急性DILI 患者采用GSH联合多烯磷脂酰胆碱治疗疗效确切，可明显改善肝功能，提高肝脏储备功能，这一结果与谭华文[11]研究结果基本一致。分析其原因为：（1）GSH 可借助谷氨酰胺循环，提升肝脏内蛋氨酸含占比，从而促进胆酸代谢，维持肝脏系统正常代谢，修复肝功能。（2）GSH还能够参与到机体氧化还原流程中，激活巯基酶，故外源性补充GSH 有助于阻断或减轻组织细胞损害，改善身体健康状况[12]。（3）该药物与多烯磷脂胆碱作用机制虽然不同，但均具有保肝作用，联合应用后可发挥协同效应，通过提高对脂质代谢的干预及修复肝细胞膜的作用，从而提高治疗效果，对促进肝功能恢复具有积极作用。Child-Pugh 评分为临床用于评估DILI 患者预后的重要指标，在Child-Pugh 评分结果中可知，两组Child-Pugh 评分较治疗前均低，且观察组相比对照组更低，表示急性DILI 患者经GSH 联用多烯磷脂酰胆碱治疗肝脏储备功能得到显著改善，预后良好。

相关研究显示，急性DILI 的发生、发展与炎性因子表达水平存在密切联系，肝细胞损害会一定程度上诱发应激反应，促使大量炎性因子分泌，而炎性因子过度表达，又会直接损害肝细胞，进一步加重炎症反应[13]。CRP、IL-6、IL-2 均为常见的促炎因子，CRP 属于急性蛋白，具有良好的稳定性，是评估炎症反应的非特异性标志物，IL-6 与IL-2 主要由T 淋巴细胞分泌，高表达会激活应激反应[14]。本研究结果显示，两组治疗4 周后CRP、IL-6、IL-2 水平较治疗前低，且观察组比对照组更低，提示GSH 联合多烯磷脂酰胆碱治疗急性DILI 患者还可明显抑制炎性因子表达，减轻炎症反应，对促进疾病良好转对具有重要作用。分析其原因主要与GSH 有关，GSH 对多种炎性因子分泌均具有抑制作用，可有效降低炎症反应程度，从而减轻肝细胞损害[15]。在用药安全性中，本研究密切观察不良反应发生情况结果显示，两组比较差异无统计学意义，提示采用药物联合治疗方案在提高疗效同时不会增加不良反应，具有良好的用药安全性，利于提高治疗依从性。

综上所述，急性DILI 患者采用GSH 联合多烯磷脂酰胆碱治疗疗效确切，可有效促进肝功能恢复，提升肝脏储备功能，减轻炎症反应，且用药安全性较高。