李彩霞 汪晓凯 李晓丽

1）郑州大学附属郑州中心医院，河南 郑州 450007 2）新郑市公立人民医院，河南 新郑 451150 3）郑州大学护理与健康学院，河南 郑州 450000 4）郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052

脑卒中是全世界范围内成人死亡、残疾的主要原因之一［1-2］，也是目前中国居民死亡的第一位原因［3］，急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）约占卒中的85%以上。完全阻断脑血流，每分钟约有190 万个脑细胞死亡，因此及早恢复脑灌注是脑功能恢复的关键。国家卫生健康委连续3 a 把提高急性脑梗死再灌注治疗率作为《国家医疗质量安全改进目标》第二大目标，要求发病6 h 内进行静脉溶栓和（或）血管内治疗。28 a前临床急性脑梗死静脉溶栓首获成功，后来静脉溶栓被国内外多项研究证实安全可靠，同时国际上也把是否成功再灌注作为评判AIS 患者血管内治疗预后是否良好的指标［4］。调查研究表明2019—2020 年中国二级以上卒中中心静脉溶栓成功率仅有5.64%，血管内治疗成功率仅为1.45%，多数AIS患者需要寻求再灌注治疗以外的更有效改善脑灌注的治疗办法［5］。

急性进展性脑梗死（acute progressive cerebral infarction，APCI）是指脑梗死急性期症状逐渐加重，神经功能恶化，美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分升高4分或以上。目前尚无阻止APCI病情加重的特效药物，本研究以APCI 患者为研究对象，治疗组静脉应用新型抗血小板药物盐酸替罗非班，对照组应用肠溶阿司匹林片、氢氯吡格雷片、阿托伐他汀片等常规药物治疗，以3.0T 高场强磁共振脑灌注成像的4 项指标：梗死区局部脑血容量（regional cerebral blood volume，rCBV）、局 部 脑 血 流 量（regional cerebral blood flow，rCBF）、平均通过时间（mean transit time，MTT）、达峰时间（time to peak，TTP）量化评价脑灌注效果，以血清基质金属蛋白-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）为生化指标评价脑组织损伤程度，分析盐酸替罗非班对APCI的影响，力图为APCI寻找一种有效的治疗办法。

1 资料与方法

1.1 研究对象连续收集2019-01—2023-05 新郑市公立人民医院住院的APCI 患者132 例为研究对象，不区分颈内动脉系统梗死和椎基底动脉系统梗死，院前均未行静脉溶栓及血管内治疗。随机分为治疗组（A 组）61 例，男36 例，女25 例，年龄（61.05±11.03）岁，发病时间6.5～18.5 h；对照组（B 组）61 例，男37 例，女24 例，年龄（62.07±12.04）岁，发病时间6.2～18.3 h。2 组患者高血压、代谢性疾病等基础病比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究通过新郑市公立人民医院伦理委员会批准（批准文号：2019003）。

表1 2组患者基线资料比较 ［n（%）］Table 1 Comparison of baseline data between two groups ［n（%）］

1.2 入选及排除标准纳入标准：（1）符合《中国脑血管病临床管理指南（2019）》中的诊断标准；（2）入院即完善头CT 或MRI 排除出血性脑血管病；（3）发病6 h～7 d 内病情逐渐加重, 患侧肢体肌力较入院时下降≥2 级、言语障碍明显加重、新出现饮水呛咳或饮水呛咳加重、平衡障碍加重，同时以扩展版NIHSS（expanded NIHSS，eNIHSS）评分表测评增加4分及以上，研究对象入院即由主治或以上职称医师应用eNIHSS量表评判神经功能缺损程度，治疗48 h后再评估；（4）发病年龄≥18 岁；（5）入院后血细胞计数、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、凝血酶原时间、部分凝血酶原时间、纤维蛋白原、肌酐、尿素均在正常范围；（6）既往神经系统疾病导致的神经功能缺损不影响神经功能评分；（7）院前未行静脉溶栓及血管内治疗；（8）智能正常、神志清楚的患者本人知情同意并签字，认知障碍、神志清楚的患者由法定监护人知情同意并签字。

排除标准：（1）有活动性出血者；（2）血液系统疾病者；（3）严重感染者；（4）预估生存期＜6 个月的肿瘤患者；（5）严重心、肝、肾功能不全者；（6）合并意识障碍者；（7）癫痫发作者；（8）出血倾向者；（9）发病、病情加重前2 周内有不易压迫止血部位的动脉穿刺史者；（10）对替罗非班及其制剂任何成分过敏者；（11）对钆剂过敏者；（12）幽闭恐惧症者；（13）脑动脉瘤或脑动静脉畸形者；（14）主动脉夹层者；（15）正在使用其他血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂者（阿昔单抗、埃替非巴肽等）。

1.3 治疗方法B 组给予肠溶阿司匹林片100 mg/d（拜耳公司），硫酸氢氯吡格雷75 mg/d（赛诺菲公司），阿托伐他汀钙片40 mg/d（辉瑞公司）A 组静脉注射盐酸替罗非班（鲁南制药有限公司，12.5 mg：50 mL/支），治疗前30 min 内0.4 μg·kg-1·min-1静脉泵入，之后以0.1 μg·kg-1·min-1持续泵入，48 h 后均接受阿司匹林片100 mg和硫酸氢氯吡格雷片75 mg抗血小板聚集，替罗非班停药前4 h复查头CT，排除出血后口服阿司匹林与氢氯吡格雷片，其余治疗同B组。治疗过程中密切监测血细胞计数，血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆红素、肌酐，尿素、凝血功能，并查看患者有无皮肤、黏膜、肠道、尿道出血表现。治疗过程中患者若出现脑梗死后出血转化、严重感染、活动性出血、不能继续配合等影响用药及疗效评定情况时终止研究。

1.4 安全性观察观察2组治疗过程中是否出现脑出血转化、皮肤黏膜出血及血尿、黑便等情况，是否有皮疹、喉头水肿及过敏性休克等过敏反应。

1.5 设备与检查方法应用德国西门子公司生产3.0T 磁共振成像设备，采用16 通道相控正交表面线圈。平面波成像（plane wave imaging，PI）扫描参数：肘静脉团注钆喷酸葡胺注射液（15 mL：7.04 g，广州康臣药业有限公司，国药准字：H10950272），0.15 mL/kg，注射速度3 mL/s。通过德国西门子公司Sygno工作站，将数据导入MRI Viewer软件进行后处理。所有患者入院时、A 组替罗非班治疗48 h 时、B组常规治疗48 h 时行脑磁共振弥散序列（diffusion weighted imaging，DWI）、磁共振灌注序列（perfusion weighted imaging，PWI）检查，测算出梗死区rCBV、rCBF、MTT、TTP。

1.6 采集生化指标标本所有患者入院时、A 组替罗非班治疗48 h 时、B 组常规治疗48 h 时分别抽取肘静脉血5 mL，置于抗凝管中，以3 500 r/min 离心10 min，分离血清。

1.7 试剂仪器及检测方法MMP-9用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法检测，试剂盒购自上海笛柏生物科技有限公司。所有检测过程均严格按试剂盒使用说明书操作。

1.8 统计学方法采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，行t 检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

治疗过程中2组均未出现脑出血转化、过敏等严重不良反应，B 组1 例出现牙龈少量出血，未予特殊处理，无退组病例。

2.1 2组患者一般资料比较A组和B组在性别、年龄、吸烟史、饮酒史、基础疾病（如高血压、代谢性疾病、高血脂等）方面无统计学差异（均P＞0.05），见表1。

2.2 2 组患者脑灌注情况比较治疗前2 组患者脑磁共振显示rCBV、rCB、MTT、TTP 无统计学差异（均P＞0.05）。治疗48 h 后A 组和B 组rCBV、rCBF 均较各自治疗前明显增加（均P＜0.05），MTT、TTP 均较各自治疗前明显缩短（均P＜0.05）。治疗48 h后A组较B 组rCBV、rCBF 明显增加（均P＜0.05），MTT、TTP 明显缩短（均P＜0.05），见表2、图1、图2。

图2 B组患者入院时DWI序列和治疗前后PWI序列影像Figure 2 DWI sequence and PWI sequence images of various indicators before and after treatment in Group B patients upon admission

表2 2组患者脑灌注各参数比较（±s）Table 2 Comparison of cerebral perfusion parameters between two groups （±s）

表2 2组患者脑灌注各参数比较（±s）Table 2 Comparison of cerebral perfusion parameters between two groups （±s）

注：组内治疗前后比较，*P＜0.05；治疗后48 h组间比较，#P＜0.05。

组别A组n 61 B组61治疗前治疗后48 h治疗前治疗后48 h rCBV/mL 18.15±8.14 37.42±6.17*18.04±7.25 25.81±6.09*#rCBF/（mL/min）3.86±0.77 8.18±0.51*3.91±0.63 5.76±0.82*#MTT/s 4.45±1.03 2.06±1.41*4.84±1.73 3.74±1.25*#TTP/s 11.52±2.19 8.17±2.01*12.06±2.33 10.93±1.62*#

2.3 2组患者治疗前后血清MMP-9水平比较2组患者治疗前血清MMP-9水平比较差异无统计学意义（t=1.61，P＞0.05），治疗48 h 后与治疗前对比，A 组MMP-9 水平明显下降（t=13.46，P＜0.05），B 组MMP-9水平也明显下降（t=10.73，P＜0.05）, A组MMP-9水平较B组下降更明显（t=15.07，P＜0.05），见表3。

表3 2组患者治疗前后MMP-9水平比较 （μg/L，±s）Table 3 Comparison of MMP-9 levels between two groups before and after treatment （μg/L，±s）

表3 2组患者治疗前后MMP-9水平比较 （μg/L，±s）Table 3 Comparison of MMP-9 levels between two groups before and after treatment （μg/L，±s）

组别A组B组t值P值n 61 61治疗前205.04±41.15 198.82±40.95 1.61 0.87治疗后158.22±62.07 176.35±51.79 15.07 0.02 t值13.46 10.73 P值＜0.001＜0.01

3 讨论

急性进展性脑梗死多发于有高血压、代谢性疾病、心房颤动等卒中高危人群，病情进展快，局灶损害表现突出［6～7］，是多种因素、多个促发机制综合作用的结果，如血栓延长、血糖控制差、血压过低、发热、侧支循环建立障碍等，通常发生于发病1周内，最常见于发病48 h或72 h内［8］，发生率20%～40%［9］，部分患者经常规治疗病情仍进展。曾有学者试图根据影响因素建立进展性脑梗死判别模型预测病情发展［10］，但目前尚无统一认可的预测标准，治疗上也没有截然有效的方法，致残、致死率均较普通脑梗死患者明显增高，也是导致患者和家属对病情不理解而产生医患矛盾的重要原因。李建辉等［11］研究发现大剂量阿托伐他汀钙（80 mg/d）联合替罗非班治疗急性进展性脑梗死较常规剂量阿托伐他汀钙（20 mg/d）联合替罗非班能更好改善临床神经功能缺损。李丽等［12］研究发现，进展性脑桥梗死早期应用阿加曲班或低分子量肝素钙较阿司匹林肠溶片联合氢氯吡格雷在改善NIHSS评分和改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）评分方面有更多优势，但这些研究结果的可重复性需要更多数据支撑。

盐酸替罗非班是近年开发的一种非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，其主要药理机制是可逆性地阻断糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合，从而阻断血小板交联和聚集，是目前静脉用抗血小板作用最强的药物之一。Wang 等［13］研究发现，静脉应用替罗非班较口服阿司匹林肠溶片、氢氯吡格雷、替格瑞洛更能有改善急性脑梗死患者的神经功能缺损症状。该药半衰期为1.4～1.8 h，停药约8 h后血小板功能完全恢复［14-15］，用于心血管疾病诊治有效，因出血风险高、使用过程中需要密切监测血细胞计数及凝血酶原时间、纤维蛋白原等指标，用于急性脑梗死尚有争议［16-18］，目前主要应用于脑梗死血管内治疗［19］、超急性期脑梗死静脉溶栓后桥接治疗［20-21］、轻型卒中的治疗［22］及静脉溶栓后序贯治疗等［23］，单独用于急性进展性脑梗死的研究甚少，依据不充分，甚至在药物用法方面也不统一，部分文献不推荐替罗非班单独给药，建议与普通肝素和口服抗血小板聚集药物一起给药。本研究选取急性进展性脑梗死患者为研究对象，根据盐酸替罗非班抗血小板作用强、出血风险高的特点，单独静脉持续泵入给药，密切监测血细胞计数和凝血四项，密切监测血压和临床神经功能，治疗前后对比梗死区高场强磁共振灌注成像脑梗死区rCBV、rCBF 及MTT 和TTP 和血清MMP-9 浓度变化情况，评估盐酸替罗非班对APCI 的有效性和常规治疗APCI 的有效性，治疗组和对照组治疗48 h 后对比梗死区rCBV、rCBF、MTT、TTP 及血清MMP-9 浓度变化，评估盐酸替罗非班是否能优于常规治疗的效果，结果显示2组治疗后均较治疗前rCBV、rCBF 明显增加，MTT、TTP 明显缩短，MMP-9 明显下降，提示APCI 急性期盐酸替罗非班静脉注射和常规治疗均能明显改善脑灌注，减轻脑组织损伤。治疗48 h 后治疗组与对照组相比，rCBV、rCBF 明显增加，MTT、TTP 明显缩短，MMP-9 明显下降，提示在APCI 早期静脉应用盐酸替罗非班较常规抗血小板聚集治疗更有效改善了脑灌注，减轻了脑组织损伤。

NIHSS 是国际公认的临床量化评价神经功能缺损的一个测评工具，缺点是忽视了后循环梗死神经功能缺损评估，eNIHSS 评分［24］第4 项中增加了霍纳综合征/眼震，第6 项增加了舌下神经及舌咽神经功能缺失，第11 项增加了躯干性共济失调，能更全面、客观、真实地评价神经功能缺损程度。本研究采用eNIHSS 评分评估患者神经功能缺损程度，充分考虑到了后循环梗死病情的判断，增加了对临床评估结果的可信度。

正常的脑血流量是维持脑细胞正常活动的前提，脑梗死发生后梗死区脑血流量减少，脑血容量减少，血流通过梗死区的平均通过时间及流速达峰时间均延长，局部脑细胞长时间缺血缺氧后出现细胞毒性水肿，该区域脑组织水分子运动受限，DWI可见到局部高信号。目前评估区域脑血流灌注流量的方法有电子计算机断层扫描（CT）、磁共振（MRI）、单光子发射计算机断层成像术（single-photon emission computed tomography，SPECT）、正电子发射断层成像术（positron emission tomography，PET）。CT 能快速评估脑血管灌注情况，MRI 能清晰地评估脑血流灌注，SPECT和PET以其精确性成为评估的金标准，但这两项技术因电离辐射或耗时在临床应用中受到限制［25］。PWI 因其价格低廉、方便、无创、空间分辨率高、与SPECT 在评价脑血流动力学方面有良好的一致性而广泛应用于临床，其原理是采用静脉团注顺磁性造影剂，造影剂通过血液循环到达头颈部而后充盈全脑，通过评估血流动力学指标，如脑血容量、脑血流量、平均通过时间和达峰时间等，间接反映脑内血流灌注情况。研究指出，达峰时间延迟2 s被认为是低灌注组织区域，达峰时间峰值延迟≥6 s被认为是缺血半暗带区域［26］。PWI常与DWI结合判断是否存在缺血半暗带，指导是否采用静脉溶栓或血管内治疗。此外，PWI 还能有效评估脑侧支循环的建立情况，为神经外科手术及血管内治疗评估手术风险提供了一种及时有效的手段［27］。本研究以rCBV、rCBF、MTT、TTP为监测指标，量化评估脑血管灌注的情况，使研究结果更客观、更有说服力。

血清MMP-9 是一种锌依赖性蛋白酶，能降解纤连蛋白、胶原蛋白等多种胞外基质和基底膜成分［28］，因破坏血-脑屏障而加重脑水肿［29-31］。研究表明，外周血MMP-9 水平升高是脑梗死体积、脑卒中严重程度、功能结局、脑缺血和出血转化的预测因素［32］。本研究中MMP-9 随病情的加重而升高，随病情好转而下降，表明MMP-9 可作为一项生化指标评估脑组织损伤程度，也可预测病情的发展程度，治疗48 h后治疗组较对照组MMP-9 水平明显下降，提示盐酸替罗非班能明显减轻脑组织损伤。

本研究显示，无论是常规治疗还是应用盐酸替罗非班治疗APCI，脑灌注均能明显改善，脑组织损伤明显减轻。在APCI 早期静脉应用盐酸替罗非班治疗急性进展性脑梗死，较常规治疗能更显著改善急性进展性脑梗死患者脑灌注，更好保护脑组织、减轻脑组织损伤，且无严重出血及过敏等不良反应，安全有效。急性进展性脑梗死因其发病机制的复杂性、影响因素多样性，目前还没有一种完美的治疗方法能逆转病情发展，只能多环节、多靶点干预才能最大程度降低进展可能性。本研究不足是单中心研究，入组人数不足，但数据真实可靠，图像直观，为探寻急性进展性脑梗死新的有效治疗方式提供了依据。