韩文杰 周友田 黎振声 康健捷 邓兵梅

中国人民解放军南部战区总医院神经内科 （广州 510010）

目前癫痫被认为是一种“谱系障碍”疾病，因其不仅有癫痫发作表现，还常常共患精神疾病、认知障碍等［1-2］。癫痫共患病精神障碍的患病率相对较高，约1/3的患者在一生中经历过精神障碍［3-4］。抑郁和焦虑是最常见的精神共患病。通过基于人群的社区调查和较小的横断面研究的荟萃分析，抑郁或焦虑在癫痫患者中占据约22%～25%的患病率，甚至更高［5-6］。据推测，难治性癫痫患者的抑郁率为20%～55%［7］。癫痫是一种通过癫痫发作的发生来诊断和定义的疾病，但对于个体患者来说，癫痫可以通过观察疾病的所有方面来预防和治疗，尤其是焦虑和抑郁的存在对生活质量有严重的负面影响［8］。癫痫患者的精神共患病在几个方面影响患者的生活质量和癫痫的病程，其中包括抗癫痫药物治疗耐受性较差，经济负担加重，生活质量明显下降，甚至自杀风险明显增加［3，9-10］。焦虑和抑郁对于癫痫患者自杀发生率显著高于普通人群［11］。一项全国性的研究的数据显示，有癫痫和精神共患病的女性患者癫痫猝死的风险比没有此类共病的患者增加了5倍［12］。所以治疗癫痫的同时，应同时关注精神共患病，可以显著提高患者生活质量，降低病死率。许多研究表明，癫痫和精神疾病之间的关系是双向的，癫痫患者患精神疾病的风险增加，精神疾病患者患癫痫的风险也增加，所以认为癫痫和主要精神疾病之间存在共同的致病机制［13］。本研究将针对上述问题作进一步的探讨。

1 资料与方法

1.1 研究对象我院神经内科2022年5月至2023年1月诊断为癫痫的患者。入组标准：年龄≥18岁，符合《2015临床诊疗指南癫痫病分册》［14］中癫痫诊断标准，能配合完成量表评估、脑电图检查及磁共振检查。排除标准：年龄＜18岁，继发于脑炎、脑外伤、脑梗、脑出血等急性脑部病变患者，存在明显精神症状而未能配合相关检查患者。研究经我院伦理委员会审批通过。

1.2 研究方法

1.2.1 记录患者一般人口学资料及疾病相关信息包括性别、年龄、病程、发病年龄、发作类型、发作频率、婚姻状况、文化程度、用药情况等。

1.2.2 生活质量、抑郁和焦虑测定应用癫痫患者生活质量评定量表（QOLIE-31）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）及汉密尔顿焦虑量表 （HAMA）进行生活质量、抑郁、焦虑测定。

1.2.3 视频脑电图（EEG）采用美国 Biologic 32导视频脑电图仪，按照国际10-20系统在患者头皮上放置21导联电极及双侧蝶骨电极，以平均电极作为参考电极，连续记录24 h。

1.2.4 颅脑 MRI以GE 3.0T MRI扫描仪按照癫痫序列扫描，其中包含常规T1加权、T2加权、Flair轴位序列，海马长轴的T2加权、Flair冠状位序列以及3D BROVA矢状位T1薄层扫描序列。

1.2.5 致痫区定位首先是症状学分析，包括先兆、首发症状和症状的时间演变过程。然后通过视频脑电监测记录发作间期和发作期脑电图以及通过高分辨率磁共振逐层扫描获得结构影像。通过仔细分析发作时症状的录像与脑电图确定临床症状产生区，同时结合结构影像学进一步确定致痫区［15］。

1.3 统计学方法采用SPSS 26.0软件进行统计分析，统计分析分别采用多元线性回归分析、多元有序logistic回归分析、秩和检验、皮尔逊相关性分析，以P≤ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般特征共纳入111例患者，其中男73例（65.8%），女38例（34.2%）。年龄（32.31±1.026）岁，起病年龄（23.56±1.194）岁，病程（8.908 5±0.823）年，平均发作频率（6.441±1.481）次/年，生活质量评分（176.00 9±3.254）分，抑郁评分（12.063±1.133）分，焦虑评分（12.793±0.956）分。患者的一般资料信息详见表1。

表1 入组患者的一般资料Tab.1 General information of enrolled patients

2.2 单因素分析结果将各种临床因素与抑郁评分和焦虑评分进行相关性分析，得出：抑郁评分与焦虑评分与发作类型、发作频率、生活质量、右侧颞叶相关，差异有统计学意义（P＜0.05）。与性别、年龄、病程、发病年龄、婚姻状况、文化程度、用药情况、左侧颞叶、双侧额叶、双侧顶叶、双侧岛叶、双侧枕叶无明显相关性。见表2。

表2 各种临床因素与抑郁评分和焦虑评分相关性Tab.2 Various clinical factors correlated with depression and anxiety scores

2.3 多因素分析结果从相关性分析可知（图1A和1B），生活质量评分与焦虑评分和抑郁评分均存在显著的负相关性（r= -0.550，P＜0.01；r=-0.591，P＜0.01）。通过多元线性回归分析，将与抑郁评分及焦虑评分具有相关性的因素为自变量，抑郁评分和焦虑评分为因变量纳入SPSS 26.0版本进行多元线性回归，结果显示发作频率、发作类型、右侧颞叶是癫痫患者抑郁、焦虑的共同危险因素（P＜0.05），见表3～4。通过秩和检验发现，右侧颞叶癫痫患者与非右侧颞叶癫痫患者相比，抑郁评分（P＜0.05）和焦虑评分（P＜0.05）均存在统计学差异，见表5。进一步说明右侧颞叶癫痫是抑郁和焦虑的独立危险因素。

图1 生活质量评分与焦虑评分和抑郁评分的相关性Fig.1 Correlation between quality of life score and anxiety score and depression score

表3 以抑郁评分为因变量的多元线性回归Tab.3 Multiple linear regression with depression score as dependent variable

表4 以焦虑评分为因变量的多元线性回归Tab.3 Multiple linear regression with anxiety score as dependent variable

表5 不同病变部位与抑郁评分和焦虑评分的秩和检验Tab.5 Rank sum test of different lesion sites and depression and anxiety scores

3 讨论

癫痫共患抑郁和焦虑是近期癫痫领域中的热点话题。尽管抑郁和焦虑情绪在癫痫患者中发病率很高，但以往在对癫痫患者的治疗中往往被忽视［7］。抑郁和焦虑这类精神疾病可使癫痫的管理复杂化，体现为患者就医次数减少、服药依从性差、癫痫发作频率增加和癫痫手术预后差，进而严重影响患者的生活质量［5］。本研究中癫痫患者焦虑和抑郁共患病与生存质量之间有很强的相关性。JANSEN等［16］也强调癫痫共患情绪障碍与生存质量之间的强相关性，应在癫痫患者中使用特定的临床工具积极寻找这种障碍是必要的，以便他们可以从适当的治疗和改善生存质量中获益。有研究发现情绪障碍对生存质量的负面影响大于抗癫痫药物或癫痫发作频率［17］。GILLIAM［18］报道，生存质量评分与情绪障碍显著相关，但与癫痫发作类型或发作频率无关。LU等［5］也发现与癫痫发作频率相比，生存质量可能更受抑郁和（或）焦虑情绪的影响。但是我们的研究结果发现发作频率和发作类型与情绪障碍有明显相关性，这与上述报道并不矛盾。因为癫痫发作的频率/强度越高，导致患者不适应情绪越普遍，进而影响生存质量。关于癫痫发作类型，两项研究证明，抑郁症在部分癫痫发作中（37.2%）比全身性癫痫发作（19.2%）更为普遍［19-20］。总的来说，癫痫共患病抑郁和焦虑情绪受发作频率和发作类型等的影响，而这种不良的情绪进一步影响患者的生活质量。目前抑郁和焦虑已成为生存质量差的一个强有力的预测因素［2，21］。因此，尽管完全控制癫痫发作仍然是癫痫治疗的首要目标，但研究数据表明抑郁和（或）焦虑不良情绪在这些患者整体治疗计划中的重要性更加不容忽视。

随着对癫痫与其精神共患病的深入研究，发现情绪障碍是癫痫中最常见的精神共病，特别是在颞叶癫痫中［22］。颞叶癫痫是最常见的局灶性癫痫［23］。早在20世纪70年代末，RODIN等［24］报道了颞叶癫痫患者比其他类型癫痫患者表现出更高的抑郁评分。随后有研究表明，对于切除颞叶癫痫灶的患者，抑郁、焦虑症状缓解比颞叶以外区域癫痫灶切除的患者更突出，癫痫手术可以解决部分患者的抑郁或焦虑症状［3，25］。本研究也发现颞叶癫痫是抑郁和焦虑的独立危险因素。目前认为颞叶癫痫和精神共患病之间存在共同的致病机制。首先是因为它们具有相似的神经网络特性，包括颞叶、海马、杏仁核、内嗅皮层和新皮层；额叶与扣带回；皮层下结构，如基底神经节和丘脑；以及连接通路［7，26］。许多颞叶癫痫患者表现为单侧海马硬化/萎缩，海马硬化可能使额颞叶网络功能障碍的风险增加，从而导致精神共患病［27］。有研究证实［28］，在没有癫痫发作的单纯抑郁症患者中，可观察到海马体积的轻度减少，所以海马体积减小被认为是重度抑郁症的神经生物学特征。与抑郁障碍类似，焦虑障碍和癫痫之间也存在病理生理学联系。越来越多的证据表明，人类和大鼠的颞叶癫痫发作会持久地改变与焦虑和焦虑相关行为有关的神经回路的活动［29］。杏仁核的过度兴奋性被认为是一种可能的机制，增加的兴奋性在杏仁核和导水管周围灰质之间的相互通路中也起着关键作用［30］。第二种可能的共同致病机制是5-羟色胺、去甲肾上腺素、谷氨酸和GABA的神经递质紊乱学说［31］。5-羟色胺能和去甲肾上腺素能活性降低是情绪障碍的关键致病机制，但是已经发现它们也存在于一些癫痫动物模型以及人类颞叶癫痫的功能神经成像研究中。谷氨酸是一种兴奋性神经递质，GABA具有广泛抑制作用，两种神经递质在癫痫发作中起着至关重要的作用。然而在抑郁症动物模型中也发现谷氨酸具有较高活性，重度抑郁症患者的脑脊液和血浆中也发现了高浓度谷氨酸。同样，在对抑郁症患者以及自杀患者的研究中也发现大脑皮质GABA浓度较低。因此在癫痫中存在的神经递质异常，在情绪障碍的实验和临床研究中证实了存在同样的异常［32］。另一种可能的共同机制是下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴失调学说［33］。以往研究已证明抑郁是由于HPA轴的失调和糖皮质激素水平升高而引起的神经毒性反应［34］。压力是癫痫患者常见的癫痫发作诱因。长期暴露于应激激素不仅可能加剧包括癫痫在内的先前存在的疾病，而且还可能增加精神共患病的易感性。HPA轴的过度活跃会对大脑颞叶的结构和功能产生负面影响。癫痫发作本身会损害颞叶结构，进一步影响HPA轴，引发神经元损伤的恶性循环，并增加随后的癫痫发作和精神共患病的易感性［35］。精神共病与癫痫之间存在共同的致病机制，这解释了癫痫患者抑郁和焦虑发生率较高的原因以及抑郁和焦虑的控制与癫痫发作控制之间存在相互依赖的关系。所以如果不尽早诊断和治疗癫痫共患病抑郁和焦虑，患者癫痫发作相对难以控制，进而对患者的生活质量产生重大影响。

本研究发现右侧颞叶癫痫共患焦虑和抑郁比率更高。JANSEN等［16］研究发现左侧颞叶癫痫患者有更明显的抑郁倾向，而MANSOURI等［36］研究表明手术前右侧颞叶癫痫患者抑郁症状发病率更高。然而另外一些研究也对此做了验证，发现癫痫发作偏侧化和精神共患病的频率之间没有相关性［16］。所以到目前为止，癫痫发作的偏侧化与抑郁和焦虑状态的存在之间还没发现有明确的联系［22］。虽然我们的研究发现为右侧偏侧化，但研究样本量偏小，需扩大样本量做进一步的研究。

综上所述，癫痫共患病抑郁和焦虑受发作频率和发作类型等的影响，而这种不良的情绪进一步影响患者的生活质量。所以要提高对癫痫精神共患病的认识，尽早治疗，进而改善患者的生活质量。目前认为颞叶癫痫和精神共患病之间存在共同的致病机制，可能的共同机制为具有相似的神经网络特性，5-羟色胺、去甲肾上腺素、谷氨酸和GABA的神经递质紊乱以及共同受下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的调控。癫痫发作的偏侧化与抑郁和焦虑状态的存在之间目前还没发现有明确的联系。虽然我们的研究发现为右侧偏侧化，但不足之处为样本量偏小，需扩大样本量做进一步的研究。