冯婷婷, 夏 欢, 王子豪, 张明洋, 杨新玲

(1新疆医科大学第二附属医院神经内科; 2新疆神经系统疾病研究重点实验室; 3新疆神经系统疾病临床研究中心, 乌鲁木齐 830063;4新疆医科大学, 乌鲁木齐 830017)

帕金森病 (Parkinson′s disease,PD)是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病,临床表现为运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势步态的异常。随着疾病的进展逐渐出现运动障碍,严重影响患者日常生活能力及身心健康[1]。研究发现免疫系统及炎症反应在PD的病理特征和临床表现中发挥着重要作用[2]。全身炎症衍生的促炎性细胞因子、趋化因子、淀粉样前体蛋白等激活神经胶质细胞,大脑中的T细胞和胶质细胞可以诱导炎症和神经毒性分子生成,导致慢性神经炎症和神经元变性[3]。提示中枢神经系统免疫细胞的激活和外周免疫细胞释放神经毒性分子及炎症介质是加速PD发生和进展的一个因素[4]。外周血中性粒细胞计数/淋巴细胞比值(Neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)和全身免疫炎症指数(Systemic immune-inflammation index,SII)是一种外周炎症标志物,是全身炎症水平的有效指标[5],可作为心血管疾病、脑血管疾病、神经退行性疾病预后的预测因素[6-8]。人体内的球蛋白分为α1、α2、β、γ免疫球蛋白4种,广泛存在于体液及淋巴细胞膜表面,是简单易测的免疫学指标[8]。本研究分析PD运动并发症与患者外周血NLR、SII、α1、α2、β、γ 球蛋白的表达水平的关联性,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料以2022年1月- 2023年6月新疆医科大学第二附属医院神经内科确诊的218例PD患者为研究对象,其中女性116例,男性102例,平均年龄(67.1±8.7)岁。将临床发生症状波动和异动症的58例PD患者归入有运动并发症组,未发生症状波动和异动症的160例PD患者归入无运动并发症组。症状波动包括剂末现象和开关现象,异动症包括剂峰异动、双向异动、清晨肌张力障碍。所有患者均参照英国PD脑库帕金森的诊断标准[9]。排除标准:(1)反复发生卒中的患者;(2)PD症状的阶梯型进展;(3)反复脑外伤病史或者有明确的脑炎病史;(4)服用抗精神病类药物的病程中出现症状波动和异动症;(5)核上性凝视麻痹;(6)CT显示脑肿瘤或交通性脑积水;(7)大剂量左旋多巴治疗无效(排除吸收不良导致的无效);(8)MPTP接触史;(9)合并多器官功能障碍。本研究通过新疆医科大学第二附属医院伦理委员会审核,所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集两组患者年龄、性别、身体质量指数(Body mass index,BMI)、受教育程度、吸烟饮酒史、健康状况、药物使用情况、发病年龄、左旋多巴等效日剂量(Levorlopa-equivalent daily dose,LEDD)、统一帕金森病分级量表Ⅲ(Unified Parkinson′s Disease rating scaleⅢ,UPDRSⅢ)评分、Hoehn-yahr(H-Y)分期,评估两组一般情况和疾病严重程度。H-Y分期按照:0级无体征;1.0级单侧患病;1.5级单侧患病,并影响到中轴的肌肉,或另一侧肢体可疑受累;2.0级双侧患病,未损害;2.5级轻度双侧患病,姿势反射稍差,但是能自己纠正;3.0级双侧患病,有姿势平衡障碍,后拉试验阳性;4.0级严重的残疾,但是能自己站立或行走;5.0级不能起床,或生活在轮椅上[10]。UPDRS-Ⅲ评分内容包括:面部表情、手部动作、强直、姿势、步态等14个项目,总分范围0～56分,分值越高,症状越重。

1.2.2 血液指标的测定 患者入院次日清晨,采集两组患者空腹静脉血2 mL于抗凝管,采用SYSMEX XN-3000全自动血细胞分析仪进行血常规检测,检查指标包括:白细胞计数(参考范围3.5×109～9.58×109个/L)、血小板计数(参考范围125×109～350×109个/L)、淋巴细胞绝对值(参考范围1.1×109～3.2×109个/L)、中性粒细胞绝对值(参考范围1.8×109～6.3×109个/L)、单核细胞绝对值(参考范围0.1×109～0.6×109个/L)、NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞[10]、SII=血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数[11]。

1.2.3 白蛋白及免疫球蛋白的测定 采集两组患者空腹静脉血2 mL于抗凝管,4℃,4 000 r/min离心5 min,采用美国贝克曼尔特特种蛋白分析仪检测血清中α1、α2、β、γ-球蛋白及A-白蛋白的水平。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较与无运动并发症组比较,有运动并发症组性别、年龄、BMI、受教育情况、吸烟、饮酒、健康状况、发病年龄、UPDRSⅢ差异无统计学意义(P>0.05);有运动并发症组LEDD和H-Y分期升高,他汀类药物使用人数占比降低,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

2.2 两组患者血液指标、NLR和SII比较与无运动并发症组比较,有运动并发症组血小板计数、NLR和SII升高,淋巴细胞绝对值降低,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者血液指标、NLR和SII比较

2.3 两组患者A-白蛋白及α1、α2、β、γ免疫球蛋白水平比较与无运动并发症组比较,有运动并发症组γ-球蛋白升高,A-白蛋白降低,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组患者A-白蛋白及α1、α2、β、γ免疫球蛋白水平比较

2.4 PD患者发生运动并发症危险因素Logistic回归分析经Logistic回归分析表明SII、A-白蛋白、γ-球蛋白、H-Y分期是PD运动并发症的危险因素(P<0.05),见表4、5。

表4 赋值表

表5 PD患者发生运动并发症危险因素Logistic回归分析

2.5 SII、A-白蛋白、γ-球蛋白和对H-Y分级PD发生运动并发症的预测价值经ROC分析显示,SII、A-白蛋白、γ-球蛋白和H-Y分期对预测PD运动并发症的AUC值分别为0.752、0.643、0.704、0.746,95%CI分别为0.683～0.822、0.549～0.737、0.619～0.788、0.670～0.823。联合检测的AUC值为0.858,95%CI为0.796～0.920,见表6、图1。

图1 SII、A-白蛋白、γ-球蛋白和H-Y分期对PD运动并发症发生的ROC曲线图

表6 SII、A-白蛋白、γ-球蛋白和H-Y分期对PD运动并发症发生的预测价值

3 讨论

在PD的疾病进展过程中,左旋多巴的治疗效果随着时间的推移相对减弱,逐渐出现药效波动导致一系列的运动并发症,严重影响患者的生存质量[12]。目前,PD运动并发症的发生机制尚未完全阐明。本研究发现PD有运动并发症组NLR、SII和γ-球蛋白高于PD无运动并发症组, A-白蛋白低于有运动并发症组。经Logistic回归分析,提示SII、A-白蛋白、γ-球蛋白、H-Y分期是PD运动并发症的危险因素。

本研究中NLR和SII在有运动并发症组显著高于无运动并发症组,这与多位学者的研究结果相同[13-14]。研究表明,早期PD患者外周血白细胞分类计数已经发生改变,与PD的临床症状相关[15]。相较于健康人群,PD患者外周血中的中性粒细胞计数较高,淋巴细胞计数较低。较高的中性粒细胞计数与PD患者疾病进展和黑质纹状体区多巴胺能神经元变性相关,其机制与PD中枢神经变性相关蛋白的修饰相关,特别是脑脊液a-突触核蛋白和淀粉样蛋白-β的代谢途径[16-17]。此外血小板膜上存在丰富的神经递质受体、转运受体和单胺氧化酶B,可参与神经递质代谢,调节多巴胺代谢水平,影响PD疾病的进展[18-19]。

本研究中有运动并发症组A-白蛋白水平低于无运动并发症组,γ-球蛋白水平高于无运动并发症组,与 Wang等[20]的研究结果相一致。血清白蛋白在反映营养状况方面发挥着重要作用[21],提示有运动并发症组存在一定的营养状况受损。有运动并发症组γ-球蛋白水平较高,提示在抗原刺激后体内适应性免疫系统迅速参与免疫反应,IgG、IgE、IgA抗体以抗原结合片段(Fragment of antigen binding,Fab)段结合抗原表位,通过其Fc段与表面具有Fcγ受体的免疫细胞结合,增强抗体依赖性免疫细胞的免疫细胞毒性,增强多巴胺神经元的损伤并参与神经元的免疫反应,提示PD患者存在更活跃的免疫活动[22-23]。

本研究中有运动并发症组比无运动并发症组存在更高的H-Y分期,与多项研究的结果一致[24-26]。H-Y分期是依据临床症状的累及范围及严重程度进行划分的最常用的PD临床疾病分期标准[27]。依据Braak假说,PD由延髓、嗅球、舌咽、迷走神经运动背核进展至脑桥背盖部、中缝核后部及蓝斑-蓝斑下复合体、中脑,黑质致密部受、基底前脑和中间皮质、新皮层以及新皮层初级感觉联合区、运动前区逐渐受累[28]。随着疾病的进展受累区域的增加,以及不同区域巴胺神经元丢失的积累效应,导致PD患者出现症状波动和异动症的可能性更大[29]。

综上所述,本研究发现较高水平的SII、γ-球蛋白、H-Y分期和较低水平的A-白蛋白是发生PD运动并发症的危险因素。提示PD的免疫反应指标、营养状况和疾病进展与PD的运动并发症发生存在一定的关联。