王晓霞,黄绍梅

(广州市胸科医院/呼吸疾病国家重点实验室儿科,广州 510095)

结核性脑膜炎(tuberculous meningitis,TBM)是一种重症结核病,具有预后差、死亡率高的特点[1]。TBM患儿脑脊液中结核分枝杆菌阳性率低,确诊非常困难,绝大部分病例为临床诊断[2-3]。当临床诊断的TMB患儿接受诊断性抗结核治疗后,初始临床表现、脑脊液好转,复查颅脑MRI病灶却出现“恶化”现象,通常医生会先怀疑自己的诊断,进而可能导致错误的临床决策,影响疾病转归。为提高临床医生对儿童TBM抗结核治疗期间头颅MRI病灶加重的原因及处理方案的认识,避免盲目否定初始诊断或轻易更改为耐药方案,本研究旨在分析抗结核治疗期间头颅MRI病灶加重的TBM患儿临床资料,为临床工作提供参考,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2011年2月至2022年5月本院儿科诊治的17例TBM患儿病历资料。纳入标准：(1)符合TBM诊断标准[1,4];(2)抗结核治疗一段时间后,临床症状、体征和/或脑脊液结果初步改善;(3)抗结核治疗至少2周后复查头颅MRI原发部位病灶加重和/或出现新发病灶;(4)年龄1个月至18岁;(5)人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)阴性。排除标准：(1)诊断性抗结核治疗期间鉴别诊断成立,找到其他中枢神经系统疾病的依据;(2)头颅MRI病灶加重时未复查脑脊液。根据原因鉴定结果分组,将矛盾反应(paradoxical reactions,PR)作为PR组(n=14),其他原因作为非PR组(n=3)。本研究已通过医院伦理委员会审核(胸医伦理〔2021〕25号)。

1.2 方法

1.2.1临床资料收集

主要临床资料包括患儿性别、年龄,头颅MRI病灶进展的发生时间、持续时间,以及临床表现、脑脊液检查结果(颅内病灶进展及上一次出院时)、影像学特点、鉴定原因、处理方案等。

1.2.2指标分析

(1)对比起病时和出现头颅MRI病灶加重时临床症状：①起病症状复现,但症状未加重;②起病症状再现并明显加重。(2)头颅MRI病灶加重时对比上一次出院时脑脊液结果：①如脑脊液蛋白较前升高且高于正常值和/或糖较上一次下降且低于正常值表示脑脊液变差;②如蛋白较前下降且仍高于正常值和/或糖升高且仍低于正常值表示脑脊液好转;③脑脊液蛋白、糖在正常范围内则描述为正常。(3)持续时间约为第1次发现头颅MRI病灶加重的时间到病灶未继续进展且有部分吸收的时长。(4)MRI病灶加重表现：①脑膜原病灶较前增厚;②脑实质原病灶增大;③原病灶此消彼长;④新发病灶。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 患儿一般特征

17例患儿中男9例,女8例,年龄0.8～16.0岁,平均(7.83±5.13)岁;发现头颅MRI病灶进展时间为抗结核14～90 d,平均(33.59±19.50)d;持续时间1.5～6.0个月,中位时间1.75(2.00,3.75)个月,见表1。

表1 17例TBM患儿临床特征

2.2 临床症状

17例患儿中6例(35.29%)出现临床症状,主要表现为发热、呕吐、抽搐、头晕、精神差。PR组无临床症状比例高于非PR组,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组临床特征比较

2.3 辅助检查

(1)脑脊液：12例(70.59%)好转,3例(17.65%)正常,2例(11.76%)变差。(2)头颅MRI表现：11例(64.71%)脑膜原病灶较前增厚,9例(52.94%)脑实质原病灶增大,6例(35.29%)原病灶此消彼长,1例(5.88%)出现新增病灶。典型病例见图1。

患儿,女,6岁2月;A：左侧外侧裂脑膜见增厚强化征象(抗结核治疗前);B：脑膜原病灶进展(抗结核治疗50 d);C：双侧大脑半球脑实质病灶(抗结核治疗前);D：病灶吸收(抗结核治疗50 d);箭头示病灶处。

2.4 原因分析及处理方案

(1)原因分析。14例(82.35%)TBM患儿考虑PR,1例(5.88%)诊断为耐药结核,1例(5.88%)与异烟肼代谢类型为快乙酰化型有关导致血药浓度低,1例(5.88%)为依存性差,未规范抗结核治疗。(2)处理方案。14例PR处理方案为在HRZE(H：异烟肼;R：利福平;E：乙胺丁醇;Z：吡嗪酰胺)或HRZ联用或未联用利奈唑胺抗结核药物基础上,延长或加用糖皮质激素9例,加用左氧氟沙星3例,未特殊处理5例;快乙酰化型异烟肼代谢类型的患儿调整至15 mg/kg;耐药结核患儿更改为耐药方案;依存性差患儿未改变治疗方案,见表1。

3 讨 论

世界卫生组织(World Health Organization,WHO)《2022年结核全球年报》[5]指出,据估算,2021年全球新发儿童结核病120万人,约19.7万例因结核病死亡。TBM是最严重的肺外结核病,经抗结核治疗后,神经系统后遗症发生率高达53.9%,病亡率约20%[6-7],TBM是由结核分枝杆菌通过血液、淋巴管或邻近结核病灶侵入蛛网膜下腔引起的软脑膜和蛛网膜炎症,进而累及脑神经、脑实质、脑血管的病变[7]。结核分枝杆菌从肺部到入侵脑脊液的发病机制仍不明确[2]。

TBM患儿尽管已早期、规律地抗结核治疗,然而抗结核治疗后MRI影像学加重可能普遍存在。方伟军等[8]研究显示,2017-2019年成功治疗的218例颅内结核患者中,53.21%在治疗1～3个月出现原病灶增大、增多或有新病变产生等MRI影像学“恶化”表现。TBM患儿抗结核后影像学仍出现病灶进展加重,伴或不伴临床症状,给诊治医师带来不解,特别是未直接找到结核分枝杆菌的经验性抗结核治疗的TBM患儿,主管医师首先可能会怀疑自己的诊断是否正确,对于TBM诊断明确的患儿则会考虑是否为耐药结核或者合并其他可导致病情加重的疾病,如未详细地鉴别原因,可能造成正确治疗的中断或改变原有的治疗计划,因此鉴别原因及认识到TBM的PR至关重要[9]。

本研究17例TBM患儿出现头颅MRI病灶加重的平均时间为(33.59±19.50)d,可能与抗结核治疗后常规在1～2个月复查头颅MRI了解治疗效果有关。也可能是因为抗结核治疗2周可杀灭体内95%的结核分枝杆菌[10],快速、有效地杀灭结核分枝杆菌可能会释放大量的结核蛋白和其他细胞壁产物,引起超敏反应[11],过度炎性反应可能导致临床恶化和影像学改变[12]。本研究3例非PR患儿临床症状出现原有症状复现,但未加重,而14例PR患儿仅1例为起病症状复现,且明显加重。既往报道结核分枝杆菌合并HIV双重感染发生PR的病例常有发热[13],本研究发现HIV阴性的PR病例多数不伴有全身症状,且PR组无临床症状比例高于非PR组,差异有统计学意义(P<0.05)。17例TBM患儿影像学表现加重时,复查脑脊液仅2例变差,推测可能存在头颅影像学加重与脑脊液结果变差不平行,或脑脊液结果好转时,头颅MRI改善存在滞后性。

本研究82.35%的病例判定为PR,得出抗结核治疗后头颅影像学加重的主要原因为PR。不同类型结核患者报道的PR发病率不同[14],SINGH等[9]的前瞻性队列研究显示,TBM患者在抗结核治疗糖皮质激素逐渐减量和停用的过程中,约有33%的人群可发生PR。还有研究报道中枢神经系统结核患者抗结核治疗中发生PR的概率高达50%以上[15]。

14例PR的处理方案共同点为均未改变最初制订的结核治疗方案,其中9例延长或加用糖皮质激素,然而在病例1、6、11中因未能准确地鉴定PR,为防止病情恶化,予以联合左氧氟沙星加强抗结核并兼顾抗细菌治疗,该3例患儿病灶好转无法排除与应用左氧氟沙星有关。近年来,TBM研究中有应用肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)拮抗剂治疗PR[16],也有文献报道环磷酰胺在治疗TBM相关的PR可能是安全有效的[12]。目前TNF-α拮抗剂、环磷酰胺在TBM的应用大部分是小样本量研究或系列病例报道,故WHO仍未强烈推荐应用。

PR是临床工作中抗结核治疗过程中出现的一种暂时性“恶化”的表现[17],指接受抗结核治疗至少2周后,临床表现本应得到改善,但其已存在的结核病变却反常恶化或出现新的结核病变,包括原有症状、体征再次复现或加重、脑脊液恶化、头颅影像学恶化,这些反常表现不能用TBM的病程演变解释。发生PR的机制尚不清楚,可能与机体免疫反应和结核分枝杆菌菌量、抗原负荷高有关[18-20],目前还没有关于PR监测、诊断、治疗方案的共识或临床指南[21],故临床医生应高度重视在头颅MRI病灶加重患儿中识别PR,对TBM顺利完成抗结核疗程具有重要意义。

本研究中头颅MRI病灶进展的原因除了PR占主要原因外,还应重视其他原因,如结核分枝杆菌耐药问题。病例2临床诊断耐药结核病,其特点为起始临床症状间断发作,未加重,脑脊液蛋白下降缓慢,未找到结核分枝杆菌耐药依据,延长激素治疗后,头颅MRI病灶仍继续进展,后经验性更改为耐药方案,临床症状好转,1个月后复查脑脊液正常,同时头颅MRI病灶有部分吸收。临床工作中除了分析耐药问题,对青少年结核病患儿还需重视依存性问题。本研究中病例14为青少年患儿,性格内向,正处于青春叛逆期,患结核病后存在自卑、消极的心理,加之服药后产生的身体、心理不适,造成患儿依存性差,未规律服用,导致病情控制差,复诊时头颅MRI病灶增多。经医护积极沟通,心理安慰辅导及家属监督,患儿已顺利完成抗结核疗程,未改变初始治疗方案。TBM不但对儿童造成躯体伤害,还可能造成社会心理损害[22],临床医生需重视儿童药物治疗以外的结核病心理辅导。

异烟肼是治疗结核病的核心杀菌药物,人体N-乙酰基转移酶2(N-acetyltransferase-2,NAT2)的活性决定了异烟肼在体内代谢的快慢,依据NAT2编码基因多态性可将人群分为快乙酰化型、中间乙酰化型和慢乙酰化型。不同乙酰化型患者服用同等剂量异烟肼后的血药浓度差异明显,影响治疗效果[23]。快乙酰化型患儿导致异烟肼血药浓度低,也是头颅MRI病灶进展的一种原因。病例15在排查MRI病灶恶化的原因时首先发现血液异烟肼药物浓度非常低,后基因检测到NAT2*4/*4基因,提示异烟肼快乙酰化型,仅异烟肼用量加至15 mg/kg,1周后复查异烟肼血液药物浓度在正常范围内,1个月后复查头颅MRI病灶可见吸收。异烟肼代谢类型为快乙酰化型表明异烟肼在人体内代谢速度加快,血液中活性成分消除加快,建议使用1.5倍标准剂量的异烟肼治疗[23]。

综上所述,儿童TBM抗结核治疗期间头颅MRI病灶进展主要原因为PR,这是一种暂时现象,常不伴临床症状,需排除耐药、血药浓度低、依存性差、合并其他疾病等原因[24]。PR不需要中断或更改原制订的抗结核方案,继续原方案会出现病灶再次好转。如果患儿原有症状加重,如反复高热,不能耐受,可采用糖皮质激素治疗[24-25]。本研究有一定的局限性,包括回顾性设计、样本量小,可能存在的选择偏倚。TBM抗结核期间影像学进展的相关研究少见,未能与本组病例进行横向比较。今后需继续积累病例,在多方面进行统计分析,如PR发生的临床特征、机制、预测因素,这将有利于TBM患儿鉴别头颅MRI进展的原因时提供可参考的判断依据。