李建斌 彭一琳 陈丽明 吴锐

皮肌炎(dermatomyositis, DM)和多发性肌炎(polymyositis,PM)是炎症性肌病,影响皮肤、肌肉和内脏器官[1]。其中最常见的全身并发症是间质性肺炎(interstitial pneumonia,ILD),引发呼吸困难和呼吸衰竭[2]。据流行病学数据,DM/PM患者中65%患有ILD,5年病死率为27%～55%[3,4]。考虑到高发病率和病死率,需要简单可靠的生物标志物预测DM/PM-ILD预后。以往研究注重实验室标志物,如血细胞分析和肌炎特异性自身抗体[5-7],但无法准确预测DM/PM-ILD预后。研究发现,基于外周血细胞比值,如乳酸脱氢酶/淋巴细胞比值(Lactate dehydrogenase/Lymphocyte,LLR)和全身免疫炎症指数(platelet counts × neutrophil counts/lymphocyte counts,SII),铁蛋白/淋巴细胞比值(Ferritin/Lymphocyte,FLPR)可作为自身炎症性疾病活动性参考,与炎症指标和ILD预后相关[8,9]。因此,我们旨在分析LLR、FLPR和SII比值在区分轻重DM/PM-ILD中的临床意义。

资料与方法

一、一般资料

回顾性纳入2018年6月-2020年12月就诊于南昌大学第一附属医院的86例具有完整病历的皮肌炎/多肌炎合并间质性肺病患者。根据HRCT和美国胸科学会和欧洲呼吸学会关于特发性肺纤维化的国际共识声明将DM/PM-ILD患者分为缓解组和加重组,其中缓解组29例,男性9例,女性20例,平均年龄(55.31±11.55)岁;加重组57例,男性17例,女性40例,平均年龄(54.39±10.53)岁。本研究根据《赫尔辛基宣言》进行,并已获得南昌大学第一附属医院伦理委员会批准[IIT【2023】临伦审第191号] 。

纳入标准:(1)发病年龄≥18岁。(2)根据DM/PM的标准进行诊断[10-12]。(3)ILD的诊断依据胸部高分辨率CT (HRCT) 检查确诊。(4)ILD的分类通过胸片和胸部CT或高分辨率CT进行评估[13]。合并DM/PM的ILD分为A/SIP和CIP两种类型。A/SIP定义为自症状出现起3个月内迅速进展,肺功能检查为限制性通气功能或弥散功能障碍的ILD。参考美国胸科学会和欧洲呼吸学会关于特发性肺纤维化的国际共识声明,CIP被定义为3个月以上的无症状非快速进展性ILD或缓慢进展性ILD[14]。排除标准:(1)合并系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化、干燥综合征等其他可起ILD的CTD患者以及合并血管炎的患者。(2) 已知病因的ILD患者,如过敏性肺炎、尘肺、毒物、药物、放射性损伤等。(3) 合并没有控制的肺部感染。(4) 合并恶性肿瘤。(5) 合并心肾功能不全。(6)病史及临床资料不全。

二、观测指标

采集患者就诊内24-72小时内的临床资料,包括年龄、性别等;实验室检查包括血细胞计数、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、铁蛋白(Serum ferritin,SF)和用力肺活量占预计值百分比(percentage of forced vital capacity,FVC%);一氧化碳弥散功能百分比( carbon monoxide diffusion function, DLCO%)。计算血小板计数×中性粒细胞与淋巴细胞之比(SII);乳酸脱氢酶与淋巴细胞的比值(LLR);铁蛋白/淋巴细胞的比值(FLPR)。

三、统计学方法

采用SPSS 26.0统计软件进行统计分析。检验计量资料正态性,若为正态分布,采用均数±标准差描述,两组间比较采用独立样本t检验;不符合正态分布数据采用中位数与四分位数间距表示,组间比较采用秩和检验。计数资料采用频数及百分比描述,组间比较采用Mann-Whitney秩和检验。数据相关性采用Pearson相关分析,以患者严重程度分型为因变量,临床数据为自变量,进行单因素Logistic回归分析,然后将单因素分析中差异有统计学意义的变量(P<0.05)作为自变量输入多因素Logistic回归中分析;采用MedCalc软件绘制受试者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线,根据ROC曲线下面积(area under curve,AUC) 评估诊断价值。P<0.05有统计学意义。

结 果

一、一般资料和临床特征

本研究共收集了86例DM/PM-ILD病例,其中57例根据分组标准归纳为加重组,29例归纳为缓解组。缓解组和加重组在年龄、性别上无显著差异;加重组患者在ESR、CRP、SF、LDH、LLR、SII和FLPR方面显著高于缓解组(P<0.001);而淋巴细胞、FVC%和DLCO%显著低于缓解组(P<0.001)(见表1)。

表1 缓解组和加重组临床特征比较

二、血清标志物与炎症指标的相关性分析

通过Pearson相关性分析中,SII与ESR、CRP呈正相关(r>0,P<0.05);LLR与ESR呈正相关(r>0,P<0.05)(见表2)。

表2 血细胞比值与炎症指标的相关性分析

三、血清标志物与肺功能的相关性分析

通过Pearson相关性分析显示,SII和FLPR与DLCO%呈负相关(r<0,P<0.05)(见表3)。

表3 血细胞比值与肺功能的相关性分析

四、缓解组和加重组的危险因素分析

以疾病进展情况作为因变量,分别以SF、LDH、淋巴细胞、LLR、SII和FLPR作为自变量进行单因素分析,提示SF、LDH、淋巴细胞、LLR、SII和FLPR与DM/PM-ILD的严重程度相关(P<0.05)。多因素二元Logisitic回归分析进一步证实SF、LDH、低淋巴细胞、SII、LLR和FLPR是DM/PM-ILD严重程度的独立危险因素(见表4)。

表4 缓解组/加重组两组的多因素Logistic回归分析结果

五、ROC曲线分析LLR、SII和FLPR与缓解组和加重组两组关系

考虑到SII和FLPR计数可用于区分DM/PM-ILD缓解期和加重期,但并未找到统一的实验室参考值,我们绘制了ROC曲线分析并计算了截断值。在(表5)中LLR、SII和FLPR曲线下面积(AUC)分别为0.760、0.789和0.947;LLR、SII和FLPR的最佳界值分别为599.46、1436和599。LLR、SII和FLPR的敏感度和最高特异度分别为(0.439和0.966、0.491和0.931、0.649和1)。并且我们还分析了淋巴细胞和铁蛋白的AUC分别为0.841和0.898,低于FLPR的预测率(见表5和图1)。

图1 ROC曲线分析LLR、SII和FLPR与缓解组和加重组之间关系

表5 LLR、SII和FLPR对DM/PM合并间质性肺炎患者的ROC曲线分析

讨 论

肺可能是DM/PM最常累及的肌外器官,它对DM/PM的发病率和死亡率有重要影响[15],肺部受累包括因肌肉无力导致的呼吸衰竭、因吸入或免疫抑制治疗导致的感染并发症、药物性肺炎、肺动脉高压和因癌症相关DM/PM的血栓前状态导致的肺栓塞,但是最常见的肺部受累形式是间质性肺病。面对DM/PM-ILD的预后差,死亡率高,临床医生迫切需要可靠的与疾病进展相关的标志物对DM/PM-ILD患者进行分层,以确保患者及时得到个体化治疗,阻止严重的并发症和死亡。因此,预测疾病的严重程度和预后对于及时干预特别重要,近年来,在寻找可以预测DM/PM-ILD患者预后的生物标志物方面进行了大量的研究,但有意义的标志物有限。

根据临床指南,乳酸脱氢酶被认为是DM/PM的重要监测工具[16,17]。乳酸脱氢酶从发炎或受损的肌肉中渗出,反映了DM/PM的肌肉损伤和疾病严重程度[18]。有研究表明,LDH在DM/PM中与疾病活动性的相关性比肌酶更好[19]。此外,在DM/PM中,LDH被用作儿科风湿病国际试验组织的变量之一[20]。另有研究表明,ESR可能在疾病活动期升高,并反映全身炎症的程度[21]。此外,血沉作为皮肌炎疾病活动性的血清指标。血沉升高与皮肌炎的肺损害和总死亡率相关[22]。并且较高的乳酸脱氢酶和血沉水平与慢性持续性病程相关[23]。在本研究中,DM/PM-ILD患者加重组的ESR和LDH显著高于缓解组(P<0.001),这与上述研究保持一致。

DM/PM的组织病理学特征与单个核细胞浸润和肌纤维坏死相似[24]。虽然先天免疫系统和获得性免疫系统似乎都参与了DM/PM的发病[25],但淋巴细胞似乎扮演着重要角色[26],诱导对自身抗原的适应性免疫[27,28]。T和B细胞是主要成分,识别特定的抗原,并产生特定的细胞介导或抗体介导的反应[29]。有研究显示,DM/PM患者中的淋巴细胞较正常对照组减少[30],并且与ILD的发生显著相关,更有临床证据表明淋巴细胞计数的降低有助于预测DM/PM的预后[31]。本研究发现DM/PM-ILD加重组患者的淋巴细胞显著低于缓解组患者(P<0.001),并在多因素回归分析中显示低淋巴细胞是DM/PM-ILD患者严重程度的独立危险因素(P<0.001),这与上述研究一致。

铁蛋白的水平受到铁、细胞因子、激素和氧化应激的调节。铁蛋白基因的突变会导致遗传性高铁蛋白血症、白内障综合征和神经性铁蛋白病变。高铁红素血症与炎症、感染和恶性肿瘤有关。铁蛋白水平升高是成人斯蒂尔病和噬血细胞综合征的特征,两者都与炎症有关,它在其他自身免疫性疾病中同样也是急性期反应物,在炎症期间增加,同时伴有ESR和CRP的升高[32]。同样有研究表明ESR、CRP和铁蛋白的增加是DM/PM患者潜在急性期反应物,并且铁蛋白已被证明可以预测DM-ILD的发展和严重程度[33-35]。由此可见,淋巴细胞减少和铁蛋白水平升高可作为皮肌炎的预后不良的相关指标。本研究也发现加重组的SF显著高于缓解组(P<0.001),在多因素回归分析中显示SF是DM/PM-ILD患者严重程度的独立危险因素(P<0.001)。

有意思的是,笔者发现铁蛋白与淋巴细胞比值是有效预测DM/PM-ILD预后的指标,并且FLPR的诊断率(AUC=0.947)高于淋巴细胞(AUC=0.841)和铁蛋白(AUC=0.898)。有研究表明SII和LLR在各种炎症性疾病的诊断和预后有关[36-38],在本研究中同样发现SII和LLR是DM/PM-ILD的独立危险因素。但SII和LLR的敏感度和特异度(0.439和0.966、0.491和0.931)低于FLPR(0.649和1)。并且FLPR的特异度都高于淋巴细胞和铁蛋白(0.996、0.931),虽然FLPR的敏感度低于铁蛋白(0.649<0.702),但所有这些结果表明FLPR可能是DM/PM-ILD患者的一个合适的预后相关生物标志物,考虑到其经济实用价值,值得进一步研究其在DM/PM-ILD的应用价值。

FLPR是一种用于评估风湿免疫科对DM/PM-ILD患者严重程度和预测疾病活动的指标。即使患者的临床情况良好或稳定,高水平的FLPR也可能提示疾病的预后情况。加重期患者及时被发现,及早开始必要的治疗和干预可以有效提高患者的生存质量。

虽然在研究的各个方面都努力避免可能的偏倚和误差,但本研究仍存在一定的局限性。样本量较小可能会对分析结果造成影响,而回顾性研究可能会存在选择偏倚。因此后续需要进一步扩大样本量进行前瞻性队列研究进一步验证以上结果。

总的来说,根据目前的研究,这是第一个显示FLPR在DM/PM-ILD活动度和预测价值方面的研究。相较于铁蛋白、淋巴细胞、LLR和SII,FLPR可能在提示该疾病活动度和预测价值方面具备更好的性能。我们推测,在临床实践中,FLPR可能有助于医生预测DM/PM-ILD的疾病活动程度。