马健，唐学贵

川北医学院附属医院中西医结合肛肠科，四川 南充 637002

肠易激综合征（IBS）是一种常见的功能性胃肠道疾病，无器质性病变，临床以腹痛、腹胀或腹部不适以及排便习惯、大便性状改变为主要表现［1］。根据罗马Ⅳ诊断标准，IBS 可分为腹泻型、便秘型、混合型以及未定型四种类型［2］。近年虽然对IBS 发病机制的研究较多，但其病理生理机制仍未完全清楚。脑肠互动是指中枢神经系统（CNS）与胃肠道之间的双向调节机制，此调节机制失常可引起胃肠功能紊乱。目前认为，IBS 的发生与肠黏膜通透性增加、肠道免疫激活、肠道微生态紊乱、肠道动力异常、内脏超敏、精神心理等因素综合作用所致脑肠互动异常有关。神经营养因子（NTFs）是一类对神经细胞起营养作用的多肽分子，具有调节神经系统发育、成熟以及维持神经功能等生物学效应。近年研究发现，NTFs 数量改变或功能异常可通过神经-内分泌网络参与介导内脏超敏、维持肠道稳态、调节精神情绪等，进而导致脑肠互动异常，从而参与IBS 的发生。本文基于脑肠互动理论探究了NTFs 在IBS 中作用的研究进展。

1 脑肠互动与IBS的关系

脑肠轴是指在CNS 与胃肠道之间的双向调节轴［3］，在大脑与肠道联系中发挥至关重要的作用。脑肠轴对胃肠道调控是在CNS、肠神经系统、自主神经系统相互协作下完成的，能够调控胃肠道的运动、分泌、感知等一系列功能［4］。CNS 通过脑肠轴之间的神经-内分泌网络来传递神经信号，进而调控胃肠功能，而胃肠功能变化亦可通过神经-内分泌网络影响CNS 的生理活动。通过神经-内分泌网络在CNS与胃肠道之间的双向调节机制被称之为脑肠互动［5-6］。脑肠互动在调控胃肠道运动、分泌、吸收、感知等功能中发挥着至关重要的作用。

由神经-内分泌网络参与的脑肠互动通过神经、内分泌、旁分泌、免疫系统等途径共同发挥作用［7］。各种刺激信号传入大脑，经过加工处理及选择后，最后在CNS、脊髓、肠神经系统、自主神经系统的回路中整合。经整合处理后的信号通过神经-内分泌网络分泌相关的神经递质、激素来调节一系列胃肠活动。一方面，长期的内外界信号刺激可导致神经-内分泌功能失调，从而引起胃肠道感觉、运动等功能失常，进而出现腹部不适、腹痛、腹胀等症状。另一方面，胃肠不适可反作用于CNS，引起疼痛和精神心理异常，如烦躁易怒、抑郁、紧张焦虑等。同时，精神心理因素还可与神经-内分泌网络相互作用，从而调节IBS 症状的严重程度。脑肠互动异常可使脑肠肽水平变化，进而影响胃肠动力，诱发或加重IBS。此外，脑肠互动异常还可导致肠道屏障功能障碍，从而参与IBS的发生。

2 NTFs基于脑肠互动在IBS发病中的作用

NTFs 是一类由神经所支配组织和神经胶质细胞分泌的蛋白质分子，可参与神经细胞的生长、发育和存活过程［8］。NTFs 主要包括神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、神经营养因子3（NT-3）和神经营养因子4（NT-4）。其中，NGF、BDNF 与IBS 的发生关系密切。NTFs 通常以受体介导入胞的方式进入神经末梢，再逆向转运至胞体，从而促进神经元胞体有关的蛋白质合成［9］。胃肠道中广泛分布着NTFs 及其受体，可对胃肠道的感觉、运动和分泌产生重要影响。这些NTFs 及其受体异常可能与IBS的发生、发展密切相关。

2.1 NGF 在IBS 发病中的作用 NGF 可通过与其特异性受体酪氨酸激酶受体A（Trk A）结合调控受体细胞增殖、存活及凋亡等。周珂铌等［10］研究发现，降低血清NGF 水平能够明显改善IBS 患者焦虑、抑郁症状，提高其生存质量。提示NGF 可能参与IBS精神心理方面的调节。BALEMANS 等［11］研究发现，瞬时受体电位香草素受体1（TRPV1）可参与IBS 患者内脏超敏的关键环节。NGF 与Trk A 结合后可增强TRPV1 表达，增加神经元的痛觉灵敏度，从而介导内脏超敏。由此推断，IBS 患者腹部不适和精神心理问题可能与NGF/Trk A密切相关。

2.1.1 NGF/Trk A 的外周致敏作用 NGF 可参与炎症及过敏反应。在动物模型中发现，NGF 可促进炎症性疼痛的感知和传导；在炎症反应过程中，NGF在IBS 患者结肠黏膜组织中表达上调［12］，并且NGF表达上调能够激活Trk A，导致肠道干细胞分化为肠道内分泌细胞，使5-羟色胺（5-HT）分泌增多，从而促进肠道蠕动和运输，加速胃肠排空。这可能是IBS 患者出现腹痛、腹泻的主要原因。在不同的组织损伤或炎症程度下，NGF 从感觉神经元释放，与肥大细胞上的Trk A 结合，促进肥大细胞分化和成熟，介导炎症因子释放，使NGF 表达增加，而NGF 反过来又与感觉神经纤维相互作用，从而导致痛觉过敏。进一步阐释了NGF/Trk A的外周致敏作用是导致IBS 患者腹痛的主要原因。NGF 引起内脏高敏感的机制可能与NGF 及其特异性受体Trk A 结合后调控TRPV1 敏感化及表达增加有关。NGF 还能激活多种肽能伤害感受器，进而产生外周致敏作用［13］。此外，NGF 还可逆转运至背根神经节，从而影响钙离子转运，以此来降低钙依赖的脱敏程度，同时以非钙依赖的方式增敏TRPV1，进一步介导内脏超敏反应。LI 等［14］在动物实验中发现，抗NGF 治疗和TRPV1 拮抗剂可抑制胆汁酸诱导的内脏超敏反应。胆汁酸可通过激活法尼醇X 受体表达，促进NGF 表达，激活伤害感受器，从而形成内脏超敏［15］，这种途径形成的内脏超敏可能与外周伤害感受器末梢敏感化有关。有研究将NGF 注射入肌肉后发现，除肌肉疼痛外还可出现超注射部位的压痛，即继发性痛觉过敏，这种现象发生的机制也可能与IBS 的内脏超敏有关。杨易陈等［16］研究证实，结肠组织NGF/Trk A和TRPV1 表达升高是引起内脏超敏的重要原因，通过电针治疗降低结肠组织NGF/Trk A 和TRPV1 表达则可减轻内脏高敏感性。由此可见，NGF/Trk A在介导内脏超敏反应中发挥了重要作用，而内脏高敏感性则被认为是IBS 的核心发病机制。因此，NGF/Trk A的外周致敏作用与IBS的发生密切相关。

2.1.2 NGF/Trk A 的中枢致敏作用 以慢性持续性复发性疼痛为主要症状的IBS，其发生机制被认为是肠道异常感觉传入中枢所致［17］。中枢系统接受到异常刺激信号后，通过神经-内分泌网络进行一系列胃肠道活动调节，长期的异常信号刺激导致调节网络功能失调，进而导致内脏超敏与胃肠道不适感。IBS 与焦虑、抑郁、失眠和精神分裂症等有较强的相关性［7］，其机制可能与NGF 异常表达导致海马体突触可塑性受损有关。董智瑀等［18］研究发现，NGF 可与BDNF 共同作用增加谷氨酸能神经递质释放，从而增强中枢致敏作用。NGF 通过下丘脑-垂体-肾上腺轴介导促肾上腺皮质激素、皮质类固醇等分泌，通过神经-内分泌网络调节生理稳态，在调节生理稳态中发挥至关重要的作用。NGF 合成、释放改变和功能异常可导致生理、精神紊乱［19］。此外，NGF 含量改变还可诱发抑郁症［19］，进一步说明NGF在影响精神心理方面发挥着重要作用。由此可见，NGF/Trk A 可通过CNS对疼痛应激增敏和影响精神心理两个方面参与中枢致敏作用。

2.1.3 NGF/Trk A 对肠道屏障功能的影响 肠道屏障是机体防御功能的一道重要防线，能够维持肠道稳态。完整的肠道屏障功能与细胞间紧密连接密切相关。当肠道屏障功能障碍时，细菌及内毒素等有害物质可透过肠道屏障进入血液，介导炎症级联反应，并促进炎症因子释放，刺激脊髓背根神经节，进而导致内脏超敏。因此，肠道屏障功能障碍在IBS 的发病中起着重要作用。在IBS 中广泛存在肠道黏膜屏障损伤，肠黏膜组织NGF 表达上调，进而导致5-HT含量改变［20］，引起肠道感觉、蠕动、分泌等功能改变，间接导致腹痛或腹泻等不适。XU等［21］研究证实，腹泻型IBS 患者结肠黏膜组织NGF 表达升高，通过与肥大细胞和感觉神经纤维相互作用，致使肠黏膜屏障受损以及内脏超敏。LEE 等［12］研究发现，在便秘型IBS 患者结肠黏膜组织中NGF、TRPV1表达明显升高。升高的NGF 可与肥大细胞和感觉神经纤维共同作用于肠上皮细胞，影响细胞间紧密连接蛋白的表达和定位，进而导致肠道屏障功能障碍。肠道屏障功能受损后肠黏膜和黏膜下结构暴露于肠道内病原微生物和有害刺激下，引起肠黏膜炎症-免疫激活，在此基础上NGF 与位于感觉神经纤维上的Trk A 结合，改变局部神经元的可塑性，上调TRPV1 表达，导致感觉神经末梢对生理刺激或有害刺激产生超敏反应，从而参与IBS的病理生理过程。

2.2 BDNF 在IBS 发病中的作用 BDNF 分布于CNS、周围神经系统、内分泌系统等区域内，但主要在CNS 内表达，以海马和皮质的含量最丰富。BDNF 通过与酪氨酸激酶B（Trk B）结合而发挥作用。BDNF 能够调节神经元的存活和神经突的生长以及增加突触的可塑性，在CNS 的发育、维持和可塑性中发挥重要作用。ZHANG 等［22］研究发现，结肠黏膜组织BDNF 表达与腹痛严重程度、IBS-SSS 评分呈正相关；结肠黏膜组织BDNF 表达与内脏敏感参数（第一感觉阈值、最大耐受阈值和RAIR 阈值）呈负相关；并且BDNF mRNA 在结肠黏膜组织中的表达显著升高。结果表明，BDNF 可在IBS患者内脏超敏中发挥重要作用。LINSALATA 等［23］研究亦发现，在具有躯体化障碍的IBS 患者中BDNF 与腹部不适有很大关联。这可能与BDNF 能够促进黏膜神经生长，并与其特异性受体Trk B结合而增加了神经元的兴奋性，以此来实现痛觉过敏，增加内脏敏感性，从而参与IBS的发病有关；或与BDNF激活NMDA受体启动和维持中枢敏感化有关。但目前其具体机制尚不明确，有待于进一步研究。武静等［24］在动物实验中发现，活化的P2X7受体可介导星形胶质细胞激活并释放BDNF，以此增加神经元的兴奋性，从而导致中枢痛觉敏感化。结果证实，BDNF 在导致中枢痛觉敏感化、造成慢性内脏疼痛中发挥重要作用。此外，氧化应激亦参与IBS 的病理生理过程［25］。有研究证实，通过减轻氧化应激下结肠黏膜上皮细胞功能障碍可治疗IBS。进一步说明氧化应激可参与IBS 的病理生理过程。而BDNF 与氧化应激密切相关，过氧化还原酶1（PRDX1）通过减少活性氧在细胞中发挥保护作用；焦虑和抑郁等情绪障碍与外周血BDNF 水平下降有关。SCOTTON 等［26］研究发现，通过增加BDNF 和PRDX1 可减轻下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活引起的氧化应激及炎症反应导致的结构损伤，并且对负面情绪有一定的调节作用。这一结论与ZHANG等［27］研究结果部分重合，而后者侧重于阐述PRDX1 与BDNF 在焦虑、抑郁等精神心理方面的作用，二者水平与IBS的心理症状密切相关。因此，BDNF 亦可从外周介导内脏超敏、参与中枢神经对疼痛增敏以及对精神心理调节等方面参与IBS 的病理生理过程，与NGF 有着许多相似之处，但其介导途径又有所不同。

2.3 NT-3 在IBS 发病中的作用 关于NT-3 在IBS病理生理中作用的报道较少。NT-3 在CNS 和周围神经系统的发育中具有重要作用，已被证实是可影响肠神经系统发育的NTFs。NT-3 可直接作用于前体细胞，并可与其他NTFs 联合作用，从而促进肠神经元与胶质细胞存活以及分化，在控制肠道蠕动方面起着重要作用。外周血NT-3 水平升高对感觉神经元有不利影响，可能会引起肠道感觉神经元增敏或脱敏，进而影响肠道蠕动，造成便秘或腹泻［28］。有研究发现，NT-3/酪氨酸激酶C（Trk C）信号缺失可导致肠道神经元损失，特别是对黏膜下神经丛神经元的影响较为明显。目前，虽然没有明确研究证实NT-3 能够直接影响IBS 发病，但可推测NT-3 能够影响肠神经元发育及其功能。肠蠕动受到影响后可能会引起腹部不适感，直接或间接参与IBS 的发病。此外，NT-3 在精神分裂症发病中具有重要作用［29］。KESHRI 等［30］研究发现，NT-3 基因多态性可增加精神分裂症的发生风险，影响疾病严重程度，其机制可能与NT-3 在海马体齿状回中广泛表达，并通过与Trk C结合调节神经发生及海马体突触可塑性。NT-3在涉及精神疾病的神经生物学过程中发挥重要作用，可通过激活ERK5和ERK1/2，并与BDNF一起作用于海马神经元，从而影响海马神经元的功能。因此，NT-3 非常有希望成为精神心理疾病的治疗靶点［31］。而大多数IBS患者有精神心理障碍，NT-3是否可作为合并精神心理疾病IBS 患者的治疗靶点有待于进一步研究。

2.4 NT-4在IBS发病中的作用 目前，NT-4在NTFs家族中的研究较少。NT-4 和BDNF 一样可与Trk B结合而发挥作用。NT-4 与Trk B 结合是否可发挥像BNDF 与Trk B 结合一样的效果还需进一步研究。LASZLO 等［32］研究发现，NT-4能够促进海马神经元、多巴胺能神经元存活和分化，然而NT-4能否通过影响海马体功能参与IBS 的发病尚无确切证据。有研究在动物实验中发现，NT-4 在迷走神经传入小肠黏膜过程中具有重要作用［33］。迷走神经含有躯体运动纤维、躯体感觉纤维、内脏运动副交感纤维、内脏感觉纤维四种神经纤维，涉及躯体运动、躯体感觉、内脏运动、内脏感觉。因此，理论上NT-4 是可以通过干扰迷走神经传入腹腔来影响腹腔脏器的运动和感觉，从而导致IBS的发生。

综上所述，脑肠互动是CNS与胃肠道之间的双向调节机制，脑肠互动异常可导致胃肠道的感觉、运动和分泌失常，从而引起IBS发病。脑肠互动与神经-内分泌网络密切相关，而NTFs是神经-内分泌网络的重要组成部分。其中，NGF、BDNF与IBS的发生关系密切，二者均可通过与相应的特异性受体结合介导脑肠互动异常，从外周介导内脏超敏、参与中枢神经对疼痛增敏以及对精神心理调节等方面参与IBS的病理生理过程，两者作用机制有相似之处，但其介导途径又有所不同；而NT-3、NT-4与IBS的关系目前研究较少，二者作为有可能参与IBS发病的NTFs，其作用途径、作用靶点及作用机制有待于进一步深入研究。