方学伟 覃骏 徐小航

[摘要] 对1例BCR-ABL融合基因阳性急性混合表型白血病患者的诊治过程作回顾性分析，并复习相关文献。经骨髓细胞学及相关免疫遗传学等检查后，本例患者诊断为B淋系/髓系急性混合型白血病伴BCR-ABL1融合基因阳性，给予了针对淋系化疗方案并联合达沙替尼治疗。完全缓解后，行造血干细胞移植，疗效显著。混合表型急性白血病（mixed phenotype acute leukemia，MPAL）临床少见，预后差，根据患者自身情况综合考虑，选择合适的化疗方案并联合造血干细胞移植有可能改善预后。

[关键词] 急性混合型白血病；BCR-ABL；融合基因

[中图分类号] R733.71    [文献标识码] A     [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.02.033

急性混合型白血病（mixed phenotype acute leukemia，MPAL）是一种髓系、淋系均受累的白血病，临床上较为少见，约占白血病的1%～5%[1]。目前临床上对MPAL的诊断及治疗尚未统一。现总结报告1例BCR-ABL阳性MPAL患者的诊疗经过及结果，并进行相关文献复习，为临床诊疗提供参考。

1  病例资料

患者，女，35岁，因“头晕、乏力6d”入院。入院后查血常规示白细胞4.53×109/L、血红蛋白67g/L、血小板17×109/L。进一步完善骨髓细胞学示增生减低，G=11.5%，E=0.5%，原始細胞81.5%。患者骨髓干抽，送外周血免疫分型示：异常细胞约占全部有核细胞23.2%，表达CD13、CD19、CD22、CD34、cCD79adim、CD81、CD123、HLA-DRbri、TdT，部分表达CD10、CD33、CD66c，考虑为异常幼稚B淋巴细胞伴髓系表达可能性大；异常细胞约占全部有核细胞7.7%，表达CD13、CD34、CD81、CD117、CD123、HLA-DR、MPO，部分表达CD38，少部分表达CD33，CD45/SSC图上位于原始细胞区域，考虑为异常原始细胞表达部分髓系标记。骨髓病理检查结果：骨髓造血组织增生低下，粒系与红系稀少，巨核细胞未见，网状纤维不增加，另见多量小圆细胞浸润，考虑淋巴细胞来源CD20（+）。白血病43种融合基因筛查示BCR-ABL1融合基因（P190型）阳性、（P210型）阴性。染色体核型分析检测结果：46，XX，t（9；22）（q34；q11）。白血病相关基因突变检测并未检测到基因突变或低于检出下限。综上诊断：MPAL伴BCR-ABL融合基因（P190型）阳性。

于2021年9月27日行DVCD方案（环磷酰胺1000mg d1、d15，长春地辛4mg d1、d8、d15、d22，柔红霉素60mg d1～3、d15～16，地塞米松10mg d1～28）化疗，化疗后出现Ⅳ度骨髓抑制、消化道出血及严重感染，予以对症支持治疗好转后出院。2021年10月30日返院血常规示白细胞5.29×109/L、血红蛋白62g/L、血小板计数106×109/L。骨髓细胞学检查结果示原始细胞17%。由于患者诱导化疗后骨髓抑制较重，于11月1日行达沙替尼片（100mg口服1次/日）+VP方案（长春地辛4mg d1、d8，地塞米松10mg d1～14）联合化疗。2021年11月25返院血常规示白细胞2.81×109/L、血红蛋白66g/L、血小板145×109/L。骨髓细胞学评估为AL-完全缓解率（complete remission，CR）骨髓象，骨髓MRD阴性。于2021年11月27日行Hyper-CVAD的A方案（环磷酰胺400mg，Q12h，d1～4，吡柔比星70mg d4，长春地辛4mg d4、d11，地塞米松40mg d1～4、d11～14）及B方案（甲氨蝶呤1450mg d1，阿糖胞苷1.5g/12h，d2～3）化疗交替进行，共3个周期的化疗，每次评估均为CR骨髓象。期间分别给予3次腰椎穿刺及鞘注术（阿糖胞苷50mg、地塞米松5mg）预防中枢神经系统白血病。

2022年3月31日返院后血常规示白细胞4.23×109/L、血红蛋白80g/L、血小板146×109/L。评估为CR骨髓象。骨髓MRD阴性。BCR-ABL1（P190）融合基因定量检测阴性。于2022年4月2日行CAOP方案（环磷酰胺1100mg d1，阿糖胞苷100mg Q12h d1～7，地塞米松10mg d1～d7，长春地辛4mg d1、d8）联合化疗，并于2022年4月1日及7日行腰穿及鞘注术。2022年4月29日评估为CR骨髓象，骨髓MRD阴性。经患者及家属同意后拟行异基因造血干细胞移植，患者与其胞弟HLA位点5/10相合，ABO血型相同。排除移植禁忌证，于2022年5月12日开始行mBuCy +ATG +TKI方案（阿糖胞苷、白消安、环磷酰胺、ATG、司莫司汀、达沙替尼）预处理；并分别于2022年5月23日、24日输注供者外周血造血干细胞悬液共420ml，单个核细胞计数15.87×108/kg，CD34+细胞计数4.44×106/kg，并予以短程甲氨蝶呤+吗替麦考酚酯+环孢素预防移植物抗宿主病，+14d血小板植入，+15d中性粒细胞植入，于2022年7月19日复查骨髓细胞学示AL治疗后红系增生骨髓象，原始细胞为0。骨髓MRD阴性。骨髓嵌合度100%。随访至2022年9月。

2  讨论

MPAL是有淋系和髓系抗原标志共同表达或骨髓同时有淋系和髓系两类原始细胞，是一种特异性很强的少见类型急性白血病，可分为双表型和双系列型。SEER数据报告MPAL的年发病率为0.35例/100万人每年，与急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）、急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）相比，预后更差[2]。MPAL可发生在成人及儿童中，以成人多见，其诊断主要结合临床表现、骨髓细胞学形态、细胞免疫表型、细胞遗传学以及分子生物学检查来共同判定。目前国内外诊断MPAL以欧洲白血病免疫分型协作组（European Collaborative Group on Leukemia Immunotyping，EGIL）及2016年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）急性白血病分类分型标准较常用[1]。

MPAL患者临床上多表现为贫血、感染、出血、白细胞增多或多种浸润等症状。细胞形态学是诊断白血病的基础，但具有一定的局限性及主觀性。对于细胞体积大小悬殊、染色差异明显或形态不一的白血病细胞同时存在时，应考虑MPAL可能。研究显示，从细胞形态来看，AML患者以M1、M2多见，ALL患者以L2多见[3]。细胞免疫表型对白血病的诊断也尤为重要，是采用流式细胞学技术对白血病相关的免疫学标志物进行检测。而流式细胞术是通过对细胞核特定生物大分子进行分析，来准确判定白血病分类、来源及分化状况，提升白血病分型准确性和诊断敏感度，有较高特异性[4]。临床上根据EGIL积分标准和/或Catovsky积分标准，可将MPAL分为B/T型、B/M型、T/M型或B/T/M表型。杨春燕等[5]研究证实，MPAL的免疫分型上以B/M型和T/M型多见，B/T型及M/B/T亚型相对少见。本案例患者采用EGIL积分标准，显示B淋系积分>2分，髓系积分>2分，符合B/M型MPAL。细胞遗传学及分子生物学对白血病的诊断是非常必要的。当存在同时具有髓系和淋系特征的异常染色体时可考虑为MPAL。目前MPAL并没有特有的异常染色体核型。但大多数MPAL患者存在细胞遗传学异常，如Ph+、MLL基因重排及复杂核型[6]。以Ph染色体最为常见，基因突变检出率高。对于Ph阳性的MPAL患者预后一般较差，复发通常是其主要死因[7]。本例患者合并有BCR-ABL1融合基因阳性，也提示该患者生存期短且易复发。

MPAL患者预后很差，与AML或ALL患者相比，其死亡风险明显增加。关于MPAL目前尚无统一治疗标准。国外有回顾性研究显示ALL样方案（Hyper-CVAD方案）可提高缓解率及远期生存率[8]。国内也有个案报道，Hyper-CVAD方案治疗Ph阳性的成人MPAL患者，提高了安全性及有效性[9-10]。杨春燕等[5]回顾性分析82例急性混合型白血病患者，分别采用3种不同诱导治疗方案，即混合样方案（I/D/MA+VP方案、VDLP+Ara⁃C方案）、ALL样方案（VDLP、VDCP、VDCLP）、AML样方案（IA、DA、MA等方案），其完全缓解率（complete remission，CR）分别为66.7%、51.9%、16.7%，结果表明混合样及ALL样方案较AML样方案CR率更高，并且诱导缓解后的异基因造血干细胞移植可明显提高患者的远期生存率。

由于地西他滨对淋巴样白血病和髓样白血病都有效，在老年患者中具有良好的安全性和耐受性。国外有1例采用地西他滨单药（20mg/m2，d1～5）治疗化疗耐受性差的MPAL患者，有一定效果[11]。对于Ph+MPAL可给予酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI），研究显示，伊马替尼（400mg/d或600mg/d）或达沙替尼（100mg/d）与标准的多种药物联合使用，在一定程度上提高了生存期，但仍需临床实验来进一步探究[12]。刘黔伟[13]的研究结果显示化疗+伊马替尼组与传统化疗组的CR率分别为81.0%和54.6%，表明传统化疗方案基础上联用TKI有一定效果。造血干细胞移植仍是目前治疗白血病最有效的方法。

由于样本量和患者因素的变化，一些研究支持诱导缓解后进行造血干细胞移植优于单纯化疗，而另一些研究则指出两者之间没有区别[14-15]。也有研究建议有合适供者的MPAL患者采用造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）巩固治疗[16]，有良好的存活率。复发是移植失败的主要原因，且移植后复发患者的治疗方案选择有限，预后则更差。薛松等[17]采用CD38单抗Daratumumab（16mg/kg）成功治疗1例异基因造血干细胞移植后复发的MPAL患者，为此类患者提供了新的治疗方向。因此，对于MPAL患者化疗缓解后行造血干细胞移植，其远期获益尚不明确，需更多临床实践来证实。另根据MPAL的甲基化谱系分为ALL型MPAL和AML型MPAL，选择相应的治疗方案缓解率较高[18]。

本文报道1例B/M型MPAL并伴有BCR-ABL1融合基因（P190型）阳性，主要是通过综合其临床表现、骨髓细胞学形态、流式细胞学分析、染色体及融合基因筛查来明确诊断的。对于BCR-ABL阳性MPAL患者，通常选择传统化疗方案联合TKI抑制剂。本文患者经ALL方案联合达沙替尼治疗后形态学完全缓解，提高了白血病细胞的清除效率，这与既往研究结果相似。本例患者在缓解后行造血干细胞移植，移植效果较好。但对于MPAL患者，移植后复发较常见，需继续对患者进行随访，其远期疗效仍有待进一步观察。

MPAL是一类罕见且具有高度异质性的特殊类型急性白血病，其临床生物学特征复杂，复发率高、生存率低、预后较差。对于MPAL患者，需根据患者年龄、一般情况、基因突变、预后核型、合并症等多因素来综合考虑，选择合适的治疗方案。研究显示，混合样或ALL样方案进行治疗缓解率较高，且诱导化疗后序贯HSCT可提高患者的远期生存。对于MPAL患者来说，复发仍是主要死因，条件允许的情况下应尽早移植。总之，MPAL的治疗成功的案例有不少，但总体治疗结果并没有明显改善，远期预后仍需开展大量前瞻性、多中心性临床研究来证实。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] KRAUSE J R， FINDEIS S. Mixed phenotypic acute leukemia[J]. Proceedings （Baylor University. Medical Center）， 2018， 31（1）： 90–91.

[2] SHI R， MUNKER R. Survival of patients with mixed phenotype acute leukemias： A large population-based study[J]. Leukemia Res， 2015， 39（6）： 606–616.

[3] 夏永壽. 急性混合细胞白血病40例的临床诊治分析[J]. 临床医学研究与实践， 2017， 2（2）： 23–24.

[4] 刘夫鹏， 刘红黔. 流式细胞术诊断急性混合细胞白血病临床意义探讨[J]. 中外医疗， 2019， 38（25）： 36–38.

[5] 杨春燕， 高雅， 许影， 等. 混合表型急性白血病82例临床特点及疗效预后分析[J]. 实用医学杂志， 2019， 35（15）： 2413–2418.

[6] 叶蕾， 林冬， 秘营昌， 等. 混合表型急性白血病EGIL1998诊断积分系统和WHO2008诊断分型标准比较[J]. 中华血液学杂志， 2012， 33（4）： 286–290.

[7] JIA Y N， Li Y， GONG ;X Y， et al. Clinical characteristics of patients with Ph+ mixed phenotype acute leukemia[J]. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi， 2019， 2（2）： 354–359.

[8] MARUFFI M， SPOSTO R， OBERLEY M J， et al. Therapy for children and adults with mixed phenotype acute leukemia： A systematic review and meta- analysis[J]. Leukemia， 2018， 32（7）： 1515.

[9] 陈晓奉， 王蒙， 李忠玉， 等. Hyper-CVAD方案治疗Ph染色体阳性成人混合表型急性白血病1例[J]. 中国肿瘤临床， 2022， 49（4）： 216.

[10] 刘铁强， 黄珊， 李欣阳， 等. 混合表型急性白血病患者免疫表型特点及临床预后特征分析[J]. 中国实验血液学杂志， 2022， 30（5）： 1305–1310.

[11] LEE J Y， LEE S M， LEE J Y， et al. Mixed-phenotype acute leukemia treated with decitabine[J]. Korean J Intern Med， 2016， 31（2）： 406–408.

[12] WOLACH O， STONE R M. How I treat mixed- phenotype acute leukemia[J]. Blood， 2015， 125（16）： 2477–2485.

[13] 劉黔伟. 急性混合表型白血病的诱导方案： 一篇META分析[D]. 北京： 北京协和医学院， 2017.

[14] SHIMIZU H， SAITOH T， MACHIDA S， et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adult patients with mixed phenotype acute leukemia： results of a matched-pair analysis[J]. Eur J Haematol， 2015， 95（5）： 455–460.

[15] 赵林艳， 周洁， 龚芳， 等. 异基因造血干细胞移植治疗16例混合表型急性白血病患者临床疗效观察[J]. 中华血液学杂志， ;2015， 36（11）： 963–965.

[16] GETTA B M， ROSHAL M， ZHENG J， et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with myeloablative conditioning is associated with favorable outcomes in mixed phenotype acute leukemia[J]. Biol Blood Marrow Transpl， 2017（11）： 23.

[17] 薛松， 刘圆圆， 张永平， 等. Daratumumab成功治疗急性混合细胞白血病异基因造血干细胞移植后复发1例[J]. 肿瘤药学， 2019， 9（2）： 349–352.

[18] TAKAHASHI K， WANG F， MORITA K， et al. Integrative genomic analysis of adult mixed phenotype acute leukemia delineates lineage associated molecular subtypes[J]. Nat Commun， 2018， 9（1）： 2670.

（收稿日期：2023–02–22）

（修回日期：2023–11–24）