白雪,高阳,吴琼

三叉神经痛(trigeminal neuralgia,TN)是一种慢性神经性疼痛疾病,以三叉神经的一个或多个分支内的电击样疼痛为特征,发作和终止突然,可由无害刺激诱发[1]。由于疼痛的性质及程度严重,TN患者的焦虑抑郁风险明显高于健康人群[2]。TN的病理生理机制目前尚无定论,桥池段的神经血管冲突(neurovascular conflict,NVC)是最早提出的病因,血管的长期压迫导致神经局灶性髓鞘脱失和并行纤维的串扰,感觉传入被识别为痛觉进而引发疼痛[3]。然而单纯的NVC不能充分解释TN,部分患者在微血管减压术后疼痛不缓解或者复发[4]。多项神经影像学研究表明TN患者存在中枢神经系统(central nervous system,CNS)的功能紊乱。这种紊乱可能是由于外周的病理性传入刺激引起的CNS高度兴奋状态,或者CNS本身存在异常。过去的研究指出,在受伤害性刺激作用下,引起疼痛的兴奋性神经递质作用可能被增强,而抑制性神经递质的作用可能被削弱[5]。自发性疼痛、异常疼痛和痛觉过敏都可能与大脑的功能异常相关[6-7]。因此,TN的CNS机制成为当前研究的重点。静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)是一种能无创性反映大脑功能变化的成像技术[8],在理解TN的病理生理机制和评估预后方面发挥了重要作用。本文主要关注基于rs-fMRI的功能连接(functional connectivity,FC)、局部一致性(regional homogeneity,ReHo)、低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)以及图论等方法在TN中的应用进展。

rs-fMRI后处理方法在TN中的应用

1.FC分析

FC根据线性时间相关性建立起大脑空间分离区域的功能联系,可描述不同脑区之间活动的相关性,脑区间的密切连接代表存在某种潜在的协作认知活动[9]。基于模型驱动的种子点分析和数据驱动的独立成分分析(independent component analysis,ICA)已应用于研究TN相关的功能改变。Wang等[10]以右侧岛叶/次级躯体感觉皮层为种子点,发现其与前后扣带回、内侧前额叶皮质和双侧背外侧前额叶之间的连接增强。这些环路位于默认模式网络(default mode network,DMN)和突显网络(salience network,SN)内部。DMN在外部引导注意时表现为活动减低[11],而SN表现则相反[12]。推测可能是对疼痛发作的预期影响了大脑静息状态,使大脑无法得到休息。Xu等[13]使用ICA方法发现TN患者的DMN、SN和感觉运动网络(sensorimotor cortex,SMC)的FC异常,SN内部前扣带回和前岛叶的FC与疼痛程度相关。这些发现表明TN患者存在广泛的脑网络异常,这可能是TN发生的病理生理基础。Danyluk等[14]观察到TN手术效果不佳的患者存在边缘系统的异常FC,这表明长期慢性TN会导致情绪相关网络出现改变,边缘系统的异常FC可能是TN疼痛难治的原因。Zhang等[15]以双侧杏仁核为种子点,发现TN患者额叶-杏仁核环路有异常FC;同时,通过纵向观察发现,在疼痛缓解后异常的FC强度也得到改善。杏仁核在情绪加工,尤其在焦虑和抑郁等负性情绪的处理中发挥重要作用。这表明TN与异常情绪的神经回路相关,也验证了慢性疼痛与精神障碍密切相关这一认识。

上述对大脑静息状态功能连接模式的描述均假设时间平稳性,但实际上大脑活动是处于不断波动的动态过程之中的[16]。动态功能连接(dynamic functional connectivity,DFC)分析不仅可以提供静止状态下FC的时变信息,还能获得可重复的连通性状态并能计算相关时间维度的属性[16]。目前使用最广泛的表征FC动态过程的方法是滑动窗口法,为每个时间窗口计算一个单独的FC矩阵,然后检查FC随时间子段的变化以探索DFC。Zhang等[17]使用滑动窗口方法和ICA方法来研究TN患者的DFC改变,发现TN患者在稀疏连接状态下出现DMN内部,以及DMN和认知控制网络(cognitive control network,CCN)之间较强的FC,这一发现强调了TN特定的FC时变信息,DMN和CCN可能在TN的病理生理机制中发挥重要作用。

以上研究表明DMN、SN、SMC和CCN的功能改变可能与TN相关,较为一致的是DMN内部的功能改变。目前使用FC方法预测TN手术效果的研究较少,仅有研究提示情绪相关网络的重要作用。未来应采取长时间纵向随访,提供疼痛缓解的关键中枢因素。

FC分析方法的核心问题是连接性的估计是否能真实反映神经元之间的交互作用。各种分析方法都有其局限性,种子点分析法依赖先验假设,对种子点的选择需慎重考虑。ICA方法无需先验假设,但其结果可能因提取成分的不同而发生改变。除此之外,有研究表明容积传导/场扩散的存在、信噪比以及样本差异都会影响FC的结果[18]。未来研究应充分考虑各个分析方法的适用性。

2.ReHo分析

ReHo描述了给定体素与邻近体素之间时间序列的相似性,是根据肯德尔和谐系数(kendall's coefficient concordance,KCC)计算得来[19]。ReHo可反映局部脑功能活动的同步性[20],在检测人脑功能中不可预测且复杂的自发血流动力学反应方面具有较高的敏感性。

以往的研究表明,TN患者出现的局部功能异常主要位于丘脑、前额叶皮层、扣带回、岛叶和杏仁核等脑区,涉及下行抑制系统、内外侧痛觉系统、边缘系统及情绪相关网络的组成部分,反映了TN 患者的疼痛调节、感知及情绪异常[21-22]。Xiang等[23]研究发现TN患者双侧小脑下回、右侧颞下回、右侧枕中回、右侧梭状回、右侧额上回和右侧中央前回的ReHo值升高,这与其它慢性疼痛状态中观察到的结果类似[24-25],表明这些脑区可能在多种疼痛状态中发挥作用,TN可能与其它慢性疼痛共享某些痛觉传导通路或神经节点。独特的是,TN相关研究中经常报道颞叶存在功能异常,对严重疼痛的预期可能调动了颞叶来调节厌恶性记忆识别[26-27]。确定TN特定的脑区异常可以提供潜在的治疗靶点,未来进行大样本研究或联合两种局部脑区的处理方法是必要的。另外,TN发病以右侧多见,左、右大脑半球的激活也并不对称,右侧颞下回、右侧小脑和左侧丘脑激活升高[28-30],而左侧梭状回激活下降[31]。上述结果提示可能存在疼痛的偏侧化[32],即左、右半球对疼痛的处理能力不同。今后的研究中,选取固定单侧TN病例或对数据进行镜像转换可能有意义。类似的,动态局部一致性(dynamic ReHo,dReHo)已用于探索TN患者大脑的异常活动[33],dReHo能捕捉到功能的细微变化。颜剑豪等[34]发现dReHo值增高的脑区主要位于TN患者的双侧丘脑,且丘脑的平均dReHo值与TN病程呈正相关。以往的电生理学研究发现,慢性疼痛患者的丘脑细胞在一定的超极化水平下,仍然可以产生有节奏的低频率异常活动,这会导致丘脑-皮质的双向活动增加,即丘脑皮质节律异常,并可能最终产生了疼痛症状[35]。在脑电研究中,这种自发的、持续的、频率特异性的丘脑过度激活仍能观察到[36]。考虑到丘脑是控制慢性疼痛的潜在靶点,以及TN这种严重的疼痛模型,未来针对丘脑及其分区进行更深入地研究,将有助于阐明其在TN和慢性疼痛发生发展中的作用。

3.ALFF分析

ALFF是计算局部脑活动强度的重要指标,反映神经电生理活动在低频上的波动强度[37]。研究表明TN患者双侧小脑、双侧梭状回、左侧颞下回、左侧枕下回以及右侧枕上回的ALFF值较健康对照组升高[38]。小脑对急性和慢性疼痛均有反应,是内源性镇痛系统的关键组成部分。小脑后部参与运动控制和疼痛处理,并指导疼痛相关动作[39]。梭状回与多种感觉整合和认知加工有关,在急性疼痛反应中激活,可能与A类纤维传递的休克样疼痛有关[40]。颞叶具有复杂的调控功能,在TN患者中可能发挥情绪处理作用。枕叶参与疼痛下行抑制系统[41]。这些脑区可能与CNS致病机制密切相关,组成了TN独特的疼痛矩阵。还有一些学者观察到TN患者双侧壳核、双侧尾状核、右侧苍白球和左侧丘脑的自发性活动增加,这些脑区是皮质-基底神经节-丘脑环的组成部分,主要参与运动控制。这些脑区的活动异常可能是对疼痛发作的代偿反应,患者通过抑制口面部活动以避免疼痛发作[42]。

目前对TN患者的ALFF研究存在一定程度的不一致。王琰萍等[43]的研究结果显示TN患者尾状核的ALFF值减低,还需要进一步验证TN患者局部脑活动强度的改变趋势。动态ALFF(dynamic amplitude of low-frequency fluctuation,dALFF)描述了基于血氧水平能量消耗的时间波动[44],可弥补静态ALFF分析中缺失的信息。Ge等[45]模拟重现TN患者疼痛触发前后过程的脑功能变化,发现不同时间点多个脑区的dALFF值有变化,其中双侧舌回的dALFF值在疼痛被触发后随时间增加。舌回与抑郁、焦虑和惊恐发作有关[46-47],推测可能是TN患者更易出现焦虑和抑郁的原因。

ALFF分析方法已广泛应用于TN研究,揭示了TN患者疼痛感知和运动相关脑区的异常自发活动。对于部分研究结果的差异性,可能与样本量、症状的严重程度或病程的不同有关,日后的研究应对上述因素给予重视。ALFF分析在捕捉神经活动强度方面显示出良好的可靠性和灵敏性,未来应考虑ALFF值作为临床标志物以客观反映疼痛状态的可行性。ALFF方法本身也对噪声较敏感,因此在今后的研究中可采用分数ALFF方法,以抑制中大型脉管系统附近的信号成分,提高检测的特异性。

4.图论分析

前述方法的重点是检查特定区域或特定区域间的功能异常,图论分析方法可以分析大脑网络或整个大脑。图论中的网络由节点和边构成,节点是单个定义的脑区,边是节点与其所在系统的连接。大脑网络具有独特的小世界属性,在信息的传输及处理中可同时兼顾低耗能和高效能的优势[48]。以rs-fMRI为基础的图论分析提供了一个框架记录复杂网络拓扑的有效信息,可以揭示功能网络组织的快速信息变化。研究表明大脑的拓扑属性在不同的神经和精神障碍性疾病中会发生不同的变化[49],研究这些变化可以加深我们对TN病理生理机制的理解。图论分析的指标主要包括小世界性(small-worldness,σ)、全局效率(global efficiency,Eg)、局部效率(local efficiency,Eloc)、聚类系数(clustering coefficient,C)、特征路径长度(cha-racteristic path length,L)和节点效率(nodal efficiency,Enodal)等[50]。

模块是指网络内部彼此高度互连但与其它网络节点连接较少的节点组,模块化可以将较大的网络划分为基本的子网络。模块化分离了功能相关的神经元,引导和约束了神经信号和信息的流动[51]。Tsai等[52]研究发现,TN患者的SMC和DMN的参与系数(participation coefficient,PC)显著降低,术后增加。PC反映了某个节点保持其自身模块与网络内其他模块之间通信的能力,PC低意味着该模块和其他模块的连接较低。他们推测异常低的PC可能反映了异常自发神经冲动的抑制信号或减少疼痛的内在功能调节,低PC可能会减少疼痛信号的传递。在动态图论分析中,研究可采用滑动窗口内网络参数曲线下面积的变异系数(coefficient of variation,CV)来评估拓扑属性随时间的变化性。Zhang等[17]发现TN患者表现出整体拓扑特性的时间变异性显著减少,即Eg、Eloc的曲线下面积的CV减低,这可能表明TN大脑网络的动态重组。另外,在持续的伤害刺激下,TN患者的σ降低,提示整个大脑的信息传递效率较低,拓扑特性的改变可能是TN管理的潜在指标。图论是当前比较流行的分析方法,已有研究表明TN患者有不同程度的网络通信效率低下和局部功能动力学受损。国内目前尚缺少对TN的图论研究,亟待补充验证已有结论。图论研究也面临着一些挑战,此前的多数研究使用模板分割来构建脑网络,将每个脑区视为一个节点,但不同的模板分割会导致大脑网络本身的拓扑属性不同,如何在精确定义网络节点和构建大脑网络达成统一是个值得思考的问题。另外有研究发现结构和功能组织的拓扑性质并不是一一对应的关系,有时可能表现出相互矛盾的结果[53]。因此,未来需要对结构和功能的关系深入研究以帮助阐明这些研究中发现的偏差。

总结与展望

通过采用rs-fMRI不同的分析方法,有助于从中枢角度揭示TN的独特机制。大量研究证实TN患者的局部脑区和大脑网络存在功能改变,涉及感觉整合、疼痛感知和情感处理。理想情况下,这些结果可以用作生物标志物,提供个体化治疗参考。目前的研究也面临着一些问题,TN本身的异质性大而研究纳入的样本量相对较少,这可能导致结果的重复性及一致性较差,细化分组和扩大样本量可能有助于解决问题。此外,抗惊厥药和止痛药物的应用可能会代入混杂变量,影响功能成像的结果,未来的研究中应尽量考虑并控制药物效应。

未来的研究方向可能主要有以下几点:①进行纵向研究。目前TN研究大多选择横断面观察性研究,对TN患者治疗前后或疾病不同阶段的纵向研究,可以确定疼痛缓解或疾病发展的关键因素。②开展MRI多模态融合性研究。未来的研究应继续侧重于TN的病理生理机制研究,将rs-fMRI联合遗传学、电生理学和深度学习技术等,可以更好地认识TN本身。③探索TN不同亚型的病理生理机制是有意义的。以往多关注典型TN,对持续性TN大脑活动改变的研究甚少。持续性TN可能是TN发生发展的最终阶段,或者有其独立的机制。