郭晓军，李晓红，刘 鼎，王秋亚，张洪利

（渭南师范学院 化学与材料学院，陕西 渭南 714099）

氯虫苯甲酰胺是美国杜邦公司研究开发的鱼尼丁受体抑制类农用杀虫剂，具有广谱、高效低毒、活性高、环境兼容性良好等特性，广泛用于水稻、大豆、棉花、果蔬等农作物的害虫防治[1-2]。2021年，氯虫苯甲酰胺以17.04亿美元的销售额夯实了其在全球杀虫剂市场的领军地位，国内多家公司涉及氯虫苯甲酰胺原药及中间体的制备，市场空间和发展前景广阔[3]。

氯虫苯甲酰胺的合成备受研究人员的关注，截至目前已经报道了多种不同的合成路线[2-6]。2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯作为氯虫苯甲酰胺杀虫剂的重要中间体之一，可由3-氯-2-肼基吡啶与马来酸二乙酯在碱性环境下通过环合反应制得[7]，该制备方法原料廉价易得，反应条件温和，操作简单且危险系数小。某企业在生产2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯的过程中发现，产物中夹带的杂质若没有得到有效分离，将对后续的溴代反应产生不良影响，导致溴代产物收率降低，分离纯化难度增加。

重结晶分离技术具有操作简单、溶剂损耗小的特点，在有机化合物的分离纯化过程中应用广泛[8-9]，李有桂等[10]曾利用无水乙醚重结晶分离纯化2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯，可获得纯度99.6%的白色晶体，但乙醚所具有的易燃、易挥发及易形成过氧化物的性质，限制了其在大规模生产中的应用。本文采用企业的制备方法在实验室合成2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯粗品，通过冷却结晶分离纯化2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯，两次结晶后可以获得纯度为99%的白色晶体。结晶过程使用正丁醇为溶剂，与乙醚相比更加安全，且正丁醇经蒸馏干燥处理后能循环使用，具有成本小、废液产生量少等优势。

1 实验部分

1.1 材料与仪器

乙醇钠，3-氯-2-肼基吡啶，马来酸二乙酯：均为工业级。乙酸，石油醚，乙酸乙酯，正丁醇，无水乙醇：均为分析纯。甲醇为色谱级。

电子分析天平（BSA2202S）；低温冷却液循环泵（巩义予华DLSB-5L）；RV-10型旋转蒸发仪（德国IKA）；数显加热型磁力搅拌器（大龙MS-H280-Pro LED）；手提式紫外灯（ZF-5C）；SHB-Ⅳ循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司）；布鲁克核磁共振仪（400 MHz）；岛津高效液相色谱仪（LC-20AD）。

1.2 合成方法

具体合成路线如图1 所示，将乙醇钠（4.08 g，60 mmol）和无水乙醇（40 mL）加入250 mL 装有搅拌磁子的三颈烧瓶中，搅拌并加热至回流状态。加入3-氯-2-肼基吡啶（7.96 g，55 mmol）并搅拌回流15min，然后逐滴加入马来酸二乙酯（10.33 g，60 mmol），搅拌回流30 min。将反应混合液冷却至65℃左右，加入适量冰醋酸调节pH 至5.5～6.0。加入适量水后静置，利用旋转蒸发仪移除大部分溶液后，加入60 mL 水，泥浆状的混合物用稀释后的乙醇溶解并搅拌，移除部分液体后抽滤，所得固体用无水乙醇洗涤，干燥后获得淡黄色2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯粗品。以石油醚和乙酸乙酯（体积比为2 ∶1）作为展开剂，通过薄层色谱分析发现粗品中含有未反应完全的3-氯-2-肼基吡啶和其他杂质。

图1 2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯合成路线

1.3 冷却结晶方法

将500 mg 2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯粗品移入50 mL 烧瓶中，加入10 mL 正丁醇加热至回流状态，待固体完全溶解后，先利用空气冷却至室温，然后置于低温循环泵在0℃环境中静置2 h，将析出的晶体过滤分离并洗涤，干燥后获得400 mg 白色晶体。利用上述方法进行二次结晶，可获得纯度为99%的白色晶体。

1.4 纯度分析方法

二次结晶分离后的样品溶解于色谱甲醇中，利用高效液相色谱进行纯度分析。色谱柱为AgilentEclipse plus C18，流动相为甲醇，进样量30 μL，检测波长252 nm，柱温50℃，流速1 μL/min，分析时间9 min。

1.5 产物表征结果

二次结晶纯化的2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯核磁氢谱数据：1H NMR（400 MHz，d6-DMSO），δ=10.17（s，1 H），8.28～8.25（m，1 H），7.94～7.91（m，1 H），7.20～7.18（m，1 H），4.84～4.81（m，1 H），4.23～4.16（m，2 H），2.95～2.87（m，1H），2.38～2.33（m，1 H），1.24～1.19（m，3 H）.高效液相色谱如图2所示。

图2 2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯液相色谱图

2 结果与讨论

2.1 结晶溶剂的筛选

室温下，2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯粗品在实验室常用有机溶剂中的溶解情况如表1所示。相比较于其他测试溶剂，粗品在正丁醇中的溶解度最大、溶解能力强，因此选用正丁醇作为结晶纯化的溶剂。

表1 粗品溶解度测试

2.2 温度对粗品溶解度的影响

以正丁醇为溶剂，探究了温度对粗品溶解度的影响，结果如图3所示。粗品溶解度随着温度的逐渐升高呈现递增趋势，且溶解度曲线比较陡峭，根据结晶相关理论，选择冷却结晶比较适宜。

图3 温度对粗品溶解度的影响

2.3 结晶温度的筛选

2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯粗品在80℃加热溶解后冷却至室温，仅有30%的结晶析出。为了提高结晶收率，探究了不同低温环境中结晶情况，具体结果如表2所示。在0℃条件下冷却结晶，可以获得80%的结晶收率。结晶温度高于或者低于0℃，所得晶体收率都低于80%。不同低温环境结晶出来的白色固体进行二次结晶，都可以获得较高的纯度，其中0℃下的晶体二次结晶后纯度最好，因此选择0℃作为冷却结晶的最佳温度。

表2 结晶温度对结晶效率的影响

2.4 结晶时间的筛选

正丁醇作为结晶溶剂，0℃作为结晶的低温环境，结晶时间对结晶的影响如表3所示。随着结晶时间的延长，结晶收率逐步提高，2 h 可获得80%的结晶收率。延长结晶时间至2.5 h，结晶收率没有明显提升。不同结晶时间获得的晶体进行二次结晶都得到非常高的纯度，因此冷却结晶时间以2 h 为宜。

表3 结晶时间对结晶效率的影响

3 结论

2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯作为氯虫苯甲酰胺合成重要中间体，可以通过冷却结晶的方式分离纯化。本文模拟企业制备过程合成了2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯粗品，以正丁醇为溶剂，经过二次冷却结晶处理可以获得纯度为99%的白色晶体。结晶所用溶剂正丁醇经过蒸馏干燥处理后可循环使用，有效降低了分离过程中溶剂的损耗。本研究结果为工业生产中分离纯化2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯提供了借鉴，具有一定的应用价值。