王莎,张艳利,陈圆圆,马芹芹,雷军强

胰腺炎是最常见的胰腺外分泌疾病[1],其中急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)最为常见,全球发病率为34/100,000人[1,2]。2017年全球约有160万新发AP患者,其中约10万人死亡[3]。慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)是由于各种原因导致的胰腺局部或弥漫性的慢性进展性炎症,对于胰腺内外分泌功能具有不可逆的损伤。AP有转变为CP的可能,而CP会增加胰腺癌(pancreatic carcinoma,PC)的发生风险。因此,对胰腺炎的早期发现对临床干预有重要的指导意义。鉴于此类良性疾病更推荐无创检查,CT及MRI等在胰腺炎的诊断、严重程度、并发症及鉴别诊断等方面发挥了重要作用。然而,传统影像学主要反映病变的大小、形态及强化方式,对于疾病的异质性反映不佳。影像组学在过去几年中发展迅速,能够以一种非侵入性的方式深入捕捉肉眼无法观察到的大量关于病变异质性的信息,然后将许多患者的成像数据与复杂的生物信息学工具相结合,开发出一种能够显著提高诊断和预后预测准确性的模型。即使疾病早期的传统影像学表现不明显,不同严重程度胰腺炎患者的实质改变也存在差异,这种差异也可能通过影像组学特征反映出来,所以影像组学有望弥补传统影像学的不足。

影像组学概述

影像组学是由Lambin等[4]提出用于医学图像分析的方法,能够从图像中提取大量的、肉眼无法识别的多种图像特征。现已广泛应用于超声、CT、MRI及正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography,PET)等医学图像的分析。其一般流程包括:①图像获取;②图像分割:通常通过手动或半自动地在图像上绘制感兴趣区来执行;③特征提取及筛选:影像组学特征包括形态(语义)、一阶(直方图)、纹理和高阶特征[5-7]。由于影像组学特征的高维性,使用这些特征建立的模型可能会受到过拟合的影响。此外,影像组学特征之间存在高度相关性,可能会产生多重共线性问题。因此,要建立稳健的决策或预测模型,特征选择是必不可少的。常用的特征选择方法包括基于统计方法的逐步特征选择或最小绝对收缩和选择算子等自动算法[7-9];④数据分析:即使在特征选择过程之后,仍会有大量的影像组学特征被选择,而不同于典型临床研究中所评估的有限数量的变量。传统的统计方法可能不适合处理大量的影像组学特征,通常使用机器学习方法或正则化函数回归分析来构建影像组学分类器或模型[8,9]。在模型构建之后,使用内部或外部测试数据验证模型进而用于疾病的诊断及预测等。

影像组学在AP中的应用

1.预测AP复发

随着AP诊治指南的完善及临床救治水平的日趋成熟,AP在治疗后基本可以痊愈,但AP转归后容易复发,研究报道10%～30%的AP患者首次发作后会复发进而转变为复发性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis,RAP)[10],而且AP反复发作会增加进展为CP及PC的风险[11,12]。这不仅会导致临床治疗难度增加,还会给患者带来身心及经济负担,成为临床治疗的困扰,因此对AP复发的预测至关重要。近年来临床上主要探讨了RAP的危险因素[13-15]以期通过危险因素的去除预防RAP的发生,虽然此类措施达到了一定效果,但缺乏特异性,加之高达30%的RAP病例的病因仍然未知[16],难以进行精准预测及预防。传统影像学对于RAP则主要是复发后的诊断,AP两次发作间期在传统影像学上表现通常是正常的。因此,仅从传统影像学及临床角度预测RAP存在一定困难。有研究显示,从AP到RAP的发展存在一个连续变化的过程,从而产生不可逆转的胰腺结构或功能变化[17]。如果可以在AP发生后检测到此病理变化的过程,则可以在AP发生后便进行干预以预防RAP的发生,可以提取图像定量信息及揭示病变异质性的影像组学应用而生。

Chen等[10]从389例首次出现AP患者的CT动脉和静脉期图像中提取了412个影像组学特征,最终选择了10个特征来建立影像组学预测模型,平均临床随访时间为(62.8±6.7)个月,以确定AP是否复发,并建立临床模型、影像组学结合临床特征模型(radiomics combined with clinical feature model,COMB)以探讨最佳模型。结果显示临床特征中高脂血症是其最主要的危险因素,这与之前的研究结果一致[18-20],然而当作者建立包含临床特征的临床模型预测AP复发时,发现高脂血症在两个队列中的预测能力均有限。相比之下影像组学模型的预测效能远高于临床模型,COMB模型可以进一步提高影像组学模型的预测能力。此结果表明影像组学是预测RAP的潜在定量工具,相比临床模型,影像组学更加简单、精准,特异性更强。

考虑到CT具有辐射性且提供的信息有限,而MRI具有无辐射及软组织分辨率高等优点,Hu等[21]建立了基于T2WI的影像组学模型预测RAP,并比较了影像组学模型、临床模型和COMB模型对RAP的预测能力,最后建立评估AP患者复发风险的诺模图。结果显示影像组学模型和COMB模型的曲线下面积(areas under curve,AUC)均大于临床模型(P=0.008、0.007),但影像组学模型与COMB模型之间的AUC差异无统计学意义(P=0.067)。此研究同样发现高脂血症是RAP的危险因素,但影响AP复发的临床因素有很多,仅凭临床特征很难预测RAP;而且作者在建立诺模图时发现影像组学特征对AP复发风险的预测比例大于临床特征,提示影像组学特征在预测AP复发方面优于独立的临床特征。因此,基于CT及MRI的影像组学均可以很好地预测AP的复发情况[22]。此外,基于T2WI的影像组学还可以清楚显示胰腺结构的解剖范围及其炎症范围,并且可以结合其他参数判断胰腺的出血水肿情况,为临床精准治疗提供很大的帮助[23]。值得注意的是,与CT相比,MRI的检查时间更长、费用更高,基于MRI的影像组学模型带来的附加价值应该与其相对较大的资源消耗相平衡,才是有利于临床有益于患者的理想模型。然而,目前基于MRI所建立的模型似乎并未显示出明显的优势,这可能与其序列选择之间存在一定关系,所有基于MRI的模型均只纳入T2WI图像,未将其他序列纳入进行对比分析,如可以提供定量参数的扩散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)序列,未来的研究可以纳入更多序列进行对比探讨,以期建立最佳影像组学预测模型。

2.预测评估AP严重程度

根据国际共识2012年修订的亚特兰大分类和定义(2012-RACD),AP可分为三类,按其临床严重程度分为轻度急性胰腺炎(mild acute pancreatitis,MAP)、中度重度急性胰腺炎(moderate severe acute pancreatitis,MSAP)和重度急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)[24]。文献报道SAP的死亡率高达36%～50%,持续性器官衰竭并发感染性坏死患者的死亡率非常高[24]。因此,对AP严重程度的早期预测至关重要,这不仅有利于MSAP和SAP患者的早期诊断和治疗,也有利于MSAP和SAP患者的早期转诊。目前,早期预测AP严重程度的方法主要基于临床特征、实验室检查以及传统影像学检查结果[25-28]。但由于AP的复杂性和多样性,其病程仍难以预测[29]。

虽然几种传统的评分系统可以预测SAP[30,31],但它们都是复杂且耗时的[32],如临床最常用的预测评分系统是急性生理学和慢性健康检查(APACHE II)[33,34],此评分系统需要收集大量临床数据,在临床中较难实现。针对这一复杂的评分系统,有学者提出了BISAP评分[35],此评分相对简单,但存在主观评价的指标即对精神状态的评估,容易导致一定的误差。基于CT的评分系统CTSI、MCTSI均存在类似的缺陷[36],对于炎症和坏死的评估依赖影像科医师的肉眼评估。此外,有研究表明MAP在发病的最初几小时内伴有高血流灌注,而SAP则伴有进行性组织缺血和血流灌注减少[37],即AP早期即存在微循环障碍及其导致的组织损伤,然而传统影像学胰腺形态改变往往并不明显,尤其是胰腺的坏死,这可能会低估疾病的严重程度[38,39]。影像组学可以挖掘隐藏在常规图像中的信息,从而揭示潜在的生物学基础[40],并非依赖其图像形态改变进行评估,可以弥补传统影像学滞后性的缺陷。

Lin等[41]在一项259例AP患者的回顾性研究中报道,基于增强MRI的影像组学特征可以预测AP的严重程度。基于MRI门静脉期图像,Lin等从整个胰腺感兴趣区提取了353个影像组学特征,最后选择了11个特征来建立支持向量机模型。在训练组中,影像组学模型诊断的敏感度、特异度、阳性预测值(positive prediction value,PPV)、阴性预测值(negative prediction value,NPV)、准确度和AUC分别为77.8%、91.9%、88.7%、83.5%、85.6%和0.917;在验证组中,相应指标分别为75.0%、86.0%、81.8%、80.4%、81.0%和0.848。影像组学的AUC均明显高于现有的一些临床和影像学评分系统(所有P值均<0.05)。该研究表明与现有的一些临床和影像学评分系统相比,影像组学模型在预测AP的严重程度方面可能更准确。影像组学可以挖掘出不同于传统影像的定量信息,在AP严重程度的分类中具有广阔的应用前景。值得注意的是,目前基于影像组学在预测AP严重程度的研究中[42],均未探讨AP患者的持续性器官衰竭,而持续性器官衰竭是AP患者死亡的重要因素。因此,在以后的研究中预测AP患者是否会发生持续性器官衰竭是一个值得研究的方向,存在重要的临床指导意义。此外,此类研究只探讨了影像组学模型的预测能力,均未结合临床因素进行预测,未来的研究中将临床因素及影像组学特征相结合,或许可以提供一种更加精准的预测模型。

3.预测AP并发症

根据国际共识的2012-RACD[24],AP局部并发症包括4种,分别为急性胰周液体积聚(acute peripancreatic fluid collection,APFC)、胰腺假性囊肿、急性坏死性积聚及包裹性坏死。2012-RACD推荐判断AP局部并发症的影像学表现是基于增强CT图像。有学者认为MRI对AP并发症的显示更佳[43],DWI作为MRI检查的一部分,对组织成分各个方面的变化都很敏感,而且可以提供一个定量指标即表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)值。先前的研究表明ADC值与AP所致的肝损害之间存在关联,而且并发肝损害组中不同严重程度AP患者的肝脏ADC值差异有统计学意义,随着AP严重程度的增加ADC值降低[44]。Iranmahboob等[45]对41例AP患者整个胰腺的ADC值进行了直方图分析,结果显示虽然ADC值差异无统计学意义,但ADC直方图的一些一阶特征与新并发症的发生之间存在关联,包括新的小室积液、胰腺坏死、静脉血栓或动脉假性动脉瘤,因此,ADC直方图特征可以提供传统ADC值无法提供的组织异质性信息。其中峰度预测新并发症的敏感度为75.0%,特异度为91.9%,AUC为0.784,但出现并发症的患者峰度升高的确切依据尚不清楚。有推测认为峰度的增加是由于信号强度异质性的增加,这反映了潜在的炎症和黏液实质改变,这些改变可能使患者容易发生并发症。

在AP早期阶段,通常是指在发病后第一周结束,但可能会延续到第二周[24],此阶段形态学变化与并发症严重程度不成正比,尤其是前3天内,AP早期的胰腺外坏死(extrapancreatic necrosis,EXPN)和APFC在影像上均表现为液体信号或密度,仅通过传统影像学很难鉴别。Zhou等[46]建立基于T2WI图像胰腺外周聚集和胰腺实质MRI增强动脉晚期图像的影像组学模型,以预测AP早期EXPN,并比较影像组学模型、临床模型及传统影像学评分系统的预测效能。结果显示影像组学模型的预测效能均高于临床模型及传统影像学评分系统,基于胰腺外周聚集T2WI的影像组学模型对AP早期EXPN的预测效能最高,训练组和验证组的AUC均大于0.950,其次是基于胰腺实质的影像组学模型,AUC也超过0.900。究其原因,影像组学可以提供疾病早期常规图像中不可见的潜在信息,从复杂的内容物中提取信息进行鉴别,从而在临床及传统影像学均未做出诊断时预测AP并发症的发生。

AP全身性并发症包括器官功能衰竭、胰性脑病及脓毒症等[47],其中以器官功能衰竭最为严重,如肾衰竭及呼吸衰竭等。文献报道AP合并急性肾损伤会导致死亡率的增高[48]。因此,AP患者在肾小管功能受损之前的精准诊断极为重要。然而,AP合并急性肾损伤的传统影像学表现并无特异性,仅表现为肾脏皮髓质分界不清。临床常用的预测指标血清肌酐在肾小球滤过率减少50%才会出现异常,很容易错过治疗的最佳时间窗。因此,基于临床及传统影像学均很难预测AP合并急性肾损伤。纹理分析作为影像组学的技术手段之一,通过分析图像中像素或体素灰度级的分布和关系,提供对病灶异质性的客观、定量评估[49]。贾颖等[50]探讨了基于增强CT的纹理分析技术对AP合并急性肾损伤的诊断价值,从动脉期及静脉期分割出的双侧肾脏三维容积感兴趣区进行纹理分析,共提取出396个纹理特征,最终纳入6个纹理特征,其中以平均像素值的诊断效能最佳,其诊断准确度、特异度及AUC分别为93.3%、100%及0.983。此研究中筛选出的纹理特征与其传统影像表现相对应,如不合并急性肾损伤的患者局部灰度相关性较大,相关性是反映病灶局部像素灰度差异性大小的纹理特征,相关性越大差异越小,相关性较大在传统影像学上则表现为图像清晰,边界清楚。而并发急性肾损伤时皮髓质强化减低,边界模糊,纹理分析特征可见其成分不均,局部差异大。因此,纹理分析有望成为诊断AP合并急性肾损伤的影像标记物,可在血清肌酐达到现有临床诊断标准之前诊断急性肾损伤,以期在治疗时间窗内及时治疗以防病情恶化。然而,由于目前此类研究数量较少,纳入研究的纹理特征只是众多纹理特征中的一部分,未来的研究有望探讨更加多样的纹理特征进而提供更多信息。

影像组学在CP中的应用

1.CP与PC的鉴别诊断

肿块形成性胰腺炎(mass-forming pancreatitis,MFP)是一种特殊类型的CP,包括自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)及肿块形成性慢性胰腺炎(mass-forming chronic pancreatitis,MFCP)等[51,52]。MFP是一种良性疾病,但其临床表现及传统影像学表现与胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)很难鉴别。有研究发现PDAC与MFCP的胰腺扩张程度及肿块大小并无明显差异,基于肿块大小及和胰管扩张鉴别两者的AUC仅为0.697和0.589～0.622[53,54],鉴别效能不佳。然而两者的治疗方式存在很大的差异,术前误诊常导致患者病情延误或治疗不当。相关研究表明有1%～6%的PDAC患者被误诊为MFP而延误治疗,5%～10%的MFP患者误诊为PDAC而进行了胰十二指肠切除术,这会导致胰腺功能不全[54-57]。虽然穿刺活检发挥了一定作用,但由于穿刺标本大小有限,即使是超声引导的活检也显示出12%～14%的假阴性[51],而且穿刺活检为有创检查。

Ma等[58]探讨了增强CT影像组学模型在鉴别MFP与PC中的作用,研究纳入了151例PC患者和24例MFP患者(18例AIP患者和6例MFCP),分别建立动脉期影像组学模型、静脉期影像组学模型、动脉期结合静脉期影像组学模型、临床特征模型、COMB模型进行鉴别,结果显示上述5种模型的AUC值分别为0.905、0.941、0.941、0.822和0.980。COMB模型的AUC明显高于动脉期影像组学模型(P=0.004)和临床特征模型(P<0.001),鉴别诊断效果最佳。动脉期结合静脉期影像组学模型与静脉期影像组学模型的AUC值一致。COMB模型的敏感度和特异度分别达0.947和0.917。因此,COMB模型可以成为鉴别PC与CP的潜在工具,从而有助于临床决策。影像组学特征反映的是病变的病理变化及图像的异质性,PC的病理特征主要是癌细胞、间质星形细胞和间质纤维化,病变间质纤维化阻碍了对比剂的穿透,导致PC增强扫描均表现为低密度。胰腺炎的病理特征主要是炎症细胞浸润和纤维组织增生,增强程度与纤维组织相似,动脉期轻度强化,静脉期和延迟期强化[59]。虽然PC和MFP在动脉期中都呈低密度,但静脉期和延迟期的表现有助于鉴别这些肿瘤。因此,静脉期的影像组学特征比动脉期更有诊断价值。在此研究中,静脉期影像组学模型的AUC高于动脉期组,虽然两组的AUC差异无统计学意义,但该模型的敏感性和准确性都高于动脉期模型,说明静脉期图像提取特征的诊断性能优于动脉期模型。Deng等[60]基于增强MRI建立影像组学模型同样显示静脉期模型的AUC高于动脉期模型,分别为0.997和0.958。然而张晶晶等[61]的研究显示动脉期模型的AUC(0.801)高于静脉期(0.769),导致此差异的原因可能是由于该研究探讨的是胰头部的PC与MFCP的鉴别,而且肿瘤之间本身存在异质性及扫描仪器之间也会存在差异所致。未来的研究或许可以分部位进行对比探讨,以进一步验证存在差异的原因,也有助于更加精准地进行鉴别。

2.区分功能性腹痛、RAP及CP

RAP是指两次或两次以上的AP发作,但疾病发作间期病变完全恢复正常。AP转归后患者再次出现腹痛和胰酶升高时,即使影像学表现正常,临床也可以诊断为RAP。然而,腹痛及胰酶升高并不是RAP的特异性表现,当AP转变为CP时也可出现腹痛及胰酶升高,加之AP在发作缓解后传统影像学表现通常是正常的,导致AP转归后患者出现腹痛时的诊断存在一定挑战。虽然RAP与CP可以通过病理变化鉴别,RAP主要是胰腺的出血水肿及坏死,而CP主要病理变化是其纤维化,但考虑到病理活检的有创性,并不推荐用于良性疾病的诊断。影像组学可以很好地从图像中挖掘出病理信息,或许是此类患者的福音。Mashayekhi等[62]探讨了基于CT影像组学特征鉴别功能性腹痛、RAP与CP,研究纳入56例患者(RAP 20例,功能性腹痛19例,CP 17例),建立支持向量机模型进行分类预测。结果显示模型的预测准确率为82.1%,虽然存在CP误诊为RAP的病例,但不存在CP及RAP误诊为功能性腹痛的病例。因此,对于仅根据腹痛症状和实验室检查无法确诊为RAP的患者,影像组学可能是有用的辅助诊断手段。

不足与展望

影像组学在胰腺炎的诊治中显现出极大的潜力。然而,目前研究相对较少,且大多数研究为单中心回顾性研究,这会导致预测诊断模型的泛化及不稳定性增加,未来的研究有望采用前瞻性多中心研究来提高模型的稳定性,同时对其适用性及普遍性进行评估。此外,基于MRI建立的模型都未进行多序列比较,只纳入部分序列进行建模,尤其对于AP的MRI模型中只有一项研究纳入了DWI进行建模。对于胰腺炎入院常规更推荐成本低、时间短的CT检查。使用高成本的MRI进行建模,是否得到了与之相匹配的效益,是模型应用于临床需要考虑的问题。因此,未来基于MRI的研究可以纳入更多参数以挖掘其更高的价值,而非局限于常规序列。

目前,随着影像技术及人工智能的不断发展,各种新技术应用于临床,如能量CT、深度学习等都在疾病诊疗中显示出了极大的潜力。人工智能与影像技术的结合也被逐步应用于临床[63,64],并显示出良好的效果。在未来的研究中,有效地将各种新技术相结合可能是潜在的方向[5,6,65-69]。