何吉云 杨季春 杨民正

(永州市中心医院放射科,湖南 永州 425000)

近年来,肝内胆管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)发病率在全球范围内呈上升趋势。根治性手术是治疗ICC最有效的方法,但术后5年存活率仅10%～30%[1-2]。其高复发率是患者预后不良的主因[3],为降低复发风险和提高生存率,临床实践指南建议术后接受辅助化疗(Adjuvant chemotherapy,AC)[4-5]。AC降低了17%复发风险,且可延长平均4个月的总生存期(Overall survial,OS)[6]。但并不是所有患者都能从术后AC中受益,部分患者可能遭受化疗毒性损害[7-8]。因此,需要寻找新的有价值的生物标志物来筛选AC受益人群。本次研究将建立基于DWI的影像组学列线图(Radiomic nomogram,RN),探讨其在筛选可能AC获益人群的潜在价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月-2022年1月我院收治的85例接受肝部分切除术(HPx)的ICC患者,按7∶3随机分为训练集60例和验证集25例。纳入标准：①术前1月内行肝脏多参数MRI检查。②病理证实为ICC。排除标准：①术前有接受AC。②有其他恶性肿瘤史。③资料不完整。④图像质量不合格或肿瘤边界模糊难以分析。本研究得到了医院医学伦理审查委员会批准,签署知情同意书。术后辅助化疗方案共计有3种,治疗4～6个疗程不等。患者术后3个月内定期行CT、MRI或超声检查,并测定肿瘤标志物,然后每3～6个月复查。早期复发(Early recurrence,ER)：术后1年内出现肿瘤复发或远处转移。ER评估主要根据临床病理资料及影像学资料。

1.2 方法

1.2.1 MRI采集参数 用3.0西门子核磁扫描仪采集。扫描序列：MR平扫、DWI和对比增强扫描。b值为0和1000 s/mm2。动态对比增强扫描：对比剂钆喷酸葡胺(江苏恒瑞医药股份有限公司生产) (0.1 mmol/kg)用高压注射剂(2.5 ml/s)静脉注射;然后快速注入30 mL生理盐水;分别于注射对比剂后20 s,70 s,240 s采集动脉期、门静脉期和延迟期图像。

1.2.2 MRI影像学特征分析 由两名经验丰富的放射科医生独立阅片。有分歧时增加第3名医师参与讨论决定。用3D Slice手动勾画DWI上的ROI,并将ROI复制到ADC图像中(b=1 000 s/mm2)。上述工作由1名放射科医师(对患者的信息不知晓)独立完成。4周后,随机选择20例患者,2名放射科医师再勾画ROI,评估观察者内和观察者者间的一致性(用组内相关系数评价)。图像预处理和特征提取使用PyRadiomics包;所有影像组学特征经ADC图像(b=1 000 s/mm2)计算。重采样为各向同性的 1×1×1 mm3[9-11]。在特征提取前行MRI信号强度归一化和灰度值离散化(设置16位带宽)。影像学特征类包括第一阶统计特征(n=18)、形态学特征(n=14)、纹理特征(n=78)。

2 结果

2.1 临床基本特征 训练集和验证集的临床病理资料、MRI特征,见表1。两组的ER率、无病生存期(Disease-free survival,DFS)和OS差异无统计学意义(P>0.05)。但两组的肝脏切除范围、肿瘤边缘不规则差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者一般资料比较[n,M(P25,P75)]

2.2 构建和验证预测ER的影像组学(Radio signature,RS)模型 从每个患者ADC图像中提取110个影像组学特征。利用最大相关最小冗余(mRMR)算法提取76个稳定的组学特征(观察者间及观察者内一致性分析,组内相关系数均>0.75)[12],筛选出与ER最相关的20个利用随机森林算法建立RS。训练集与验证集中,RS预测ER的AUC分别为0.830,0.762,见表2。

表2 不同预测模型的预测效能

2.3 构建并验证临床—病理—影像(CPR)模型和RN模型 多因素logistics回归分析显示组织分化、微血管侵袭是HPX后ICC患者ER的独立预测因素,并用上述两个因素在训练集建立CPR预测模型。AIC值为109.11,这两个临床病理-影像学危险因素建立CPR模型。通过将影像学特征与上述独立的危险因素结合构建RN,其AIC评分为82.452(图1A-C)。校准曲线表明,在训练集和验证集中,RN预测结果与实际结果基本一致(图1D-E)。Hosmer-Lemesow检验表明,两组样本均没有明显偏离拟合(P>0.05),训练集和验证集中,RS模型在预测ER显示出与CPR模型相似的辨别性能,而RN模型显示出比CPR和RS模型更高的辨别精度(均P<0.05),见表2。决策曲线显示RN模型净获益最大,见图2。

图1 列线图分析

图2 CPR、RS和RN模型的决策曲线分析

2.4 RN在预后评估中的价值 基于训练集,确定RN图最佳radscore截断值为0.722。然后,将训练集中30例(50.0%)和验证集中13例(52.0%)评分≥为0.722患者归入ER的高危组,其余归入低危组。根据RN图划分的高低危组患者的DFS和OS有显著差异(P<0.05),见图3。

图3 Kaplan-Meier生存分析不同预测模型预测ER高、低危患者DFS和OS

2.5 AC受益 纳入的85例患者中,仅35例术后接受AC(41.2%)。术后不管有无接受AC治疗,中位DFS及OS不存在显著差异(中位OS：32.5vs21.5月,P=0.127;中位DFS：9.2vs8.1个月,P=0.722),见图4。在RS预测的ER高危组中,行手术+AC治疗患者的OS与DFS较仅接受手术治疗患者显著延长(P<0.05),而低危患者的DFS与OS则差异不显著(P>0.05)。

图4 Kaplan-Meier生存分析患者不同治疗方式的DFS和OS

3 讨论

ICC伴有不同程度的间质结缔组织增生[13]。有研究指出肿瘤内纤维间质丰富的ICC患者发生神经侵袭和淋巴转移风险更高,且预后更差[14]。Lee等[15]发现DWI上无扩散受限的肿瘤面积与致密纤维基质中肿瘤面积相关,肿瘤扩散受限的体积比是ICC预后的独立因素。因此,DWI可提供有关ICC肿瘤内部纤维基质构成比和分布情况的详细信息。但是,肿瘤是异质性的,纤维基质在肿瘤内分布不均[16],计算肿瘤的ADC值或不同ADC信号的体积比可提供有关纤维基质特征的信息有限。基于高通量的组学特征,RS可提供更为详细准确的肿瘤相关信息。而基于DWI的影像组学评分反映了DWI特征中提示ER的影像组学信息,在预测ICC预后方面有重要价值[17]。

美国临床肿瘤学会(ASCO)推荐ICC术后使用AC治疗[18]。然而,化疗的生存获益因人而异。ICC的生物异质性可以解释未筛选患者AC疗效不同的原因。一项Meta分析显示切缘阳性患者在AC中获益[19]。苏敬博等[20]研究显示ICC患者根治性切除术后行AC可明显延长OS和DFS,早期患者的AC获益可能更大。本次研究基于DWI构建RN,发现高危患者可从术后AC中受益,而低危患者则不能。两项研究结果有所差异的可能原因是低危患者不仅仅包括早期患者,其次,研究样本量差异较大。将临床-影像学特征和影像组学评分结合构建完整的RN在识别AC获益的人群方面应用价值更高。

本研究的局限性在于：①这是单中心的回顾性研究,验证集规模较小,需要外部验证来评估已报道结果的概括性。②很多随访时间<1年的患者被排除,可能会导致潜在的偏倚,但对本次研究结果影响不大,本次研究最终队列中患者的预后与既往类似研究的患者预后很相似[21]。③AC并不是随机分配给患者也会存在一定误差。

影像组学可提供较为全面的肿瘤异质性和表型的重要信息,基于对比增强MRI的影像组学已成功用于预测微血管侵犯程度和ICC复发[22-23]。然而,有关预测ICC患者AC获益的影像组学研究较少,扩散加权成像(Diffusion-weighted imaging,DWI)是利用水分子布朗运动反应病变内部情况,DWI和表观扩散系数(Apparent diffuasion coefficient,ADC)图可以反映细胞密度和结构变化,已被证实其在ICC生物学行为评估和预后预测方面意义重大[24-25]。

4 结论

基于DWI的RN不仅可以用于ICC患者术后的ER,还可有效筛选术后AC获益人群,也有助于ICC患者个体化治疗的选择。