欧利 彭苒 刘蔺 陈磊

(1.四川大学华西医院呼吸与危重症医学科,四川 成都 610041; 2.三六三医院呼吸与危重症医学科,四川 成都 610041)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)以持续性呼吸道症状和气流受限为主要临床特点,且发病率和死亡率高[1]。近期研究发现,部分COPD患者表现为嗜酸性气道炎症[2-3],其特征是痰或血液中的嗜酸性粒细胞(Eosinophil,EOS)及白细胞介素5(IL-5)升高,提示嗜酸性粒细胞增多可能是COPD的一种独特表型。呼出气一氧化氮(Fractional exhaled nitric oxide,FeNO)与EOS计数之间存在显著正相关关系[4]。FeNO长期以来一直被认为是嗜酸性气道炎症的替代标志物,美国胸科协会(American thoracic society,ATS)强烈推荐将FeNO作为嗜酸性粒细胞气道炎症的检测指标[5]。一篇Meta分析显示,与健康对照组相比,COPD患者的FeNO水平升高[6]。此外,FeNO可以帮助区分COPD表型以及判断急性加重风险[7-8],同时,伴FeNO升高的COPD患者对吸入性糖皮质激素(Inhaled corticosteroid,ICS)的治疗反应较好[9]。FeNO测定值受多种因素影响,导致不同研究中敏感度和特异度存在明显差异。有研究表明,除年龄、身高、BMI、性别等个人因素外,FeNO还受药物、种族、地区、食物、生活环境、感染、海拔、特异性状态等多种因素影响[10-12]。然而,这些因素的独立关联仍然存在较大争议,由于方法不一致、人群不同和样本量不足,在许多针对成人和儿童人群的研究中,不同种族和族裔群体的标准FeNO值的确定受到了挑战,判断FeNO水平高低的界限值并未统一,导致研究结果也不一致[13]。目前关于影响FeNO水平的相关因素的研究中,样本人群为COPD患者的研究相对较少[14-15]。且由于遗传基因不同,不同族群COPD患者的FeNO水平存在显著差异[16]。目前国内大多研究集中于汉族,缺乏少数民族的研究。因此,本次研究旨在通过整理分析藏族慢性阻塞性肺疾病急性加重期(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonory disease,AECOPD)患者的FeNO水平以及人口学特征、生活环境、个人史、家族史、肺功能和血检指标等,探讨患者FeNO水平增高的临床预测因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究共计纳入2018年6月-2023年2月三六三医院收治的235例四川地区藏族AECOPD患者。纳入标准：①年龄大于40岁,藏族。②符合COPD诊断标准[必要条件：吸入支气管扩张剂后,一秒用力呼气容积(Forced expiratory volume in 1 second,FEV1)与用力肺活量(Forced vital capacity,FVC)比值小于70%],同时符合急性加重的判断标准(参考GOLD 2023)。③至少提供一次血常规、C-反应蛋白(CRP)、血沉、生化、FeNO、肺功能检测结果,且临床资料完整。排除标准：①合并其它呼吸系统疾病者,如支气管哮喘、肺结核、肺炎、嗜酸性粒细胞支气管炎、过敏性鼻炎、过敏性咽喉炎等。②合并有其他过敏性疾病,如过敏性皮炎、过敏性紫癜、过敏性休克等。③病情严重不能完成肺功能检查。④近三个月有外科手术病史。⑤存在精神/行为障碍或正在服用抗精神病药物。⑥酗酒或毒品使用者。⑦妊娠期或哺乳期妇女。该研究方案已通过医院伦理委员会审核[伦理号 (2022)科研伦审第(27)号]。

1.2 分组与方法 本研究为一项回顾性研究,收集患者的相关数据包括人口学特征(性别、年龄、身高、体重、职业、民族)、个人史、疾病史、家族史、急性加重病史、生物燃料使用情况、居住海拔、FeNO、肺功能和血检指标(血常规、生化、CRP)。FeNO检测仪为中国的SUNVOU-CA2122,所有患者均使用同一台仪器。根据《呼出气一氧化氮检测及其在气道疾病诊治中应用的中国专家共识》推荐[17],以25 ppb为界限值将藏族AECOPD组患者分为高FeNO水平组(FeNO>25 ppb)和低水平组(FeNO≤25 ppb),对研究对象的相关数据进行组间差异对比。

2 结果

2.1 藏族AECOPD患者中高FeNO组和低FeNO组的临床特征比较 结果显示,目前使用生物燃料、居住海拔、目前吸烟、外周血EOS计数、CRP的差异具有统计学意义(P<0.05)。其中高FeNO组患者目前使用生物燃料者占比更高,外周血EOS计数更高,但CRP水平更低,目前吸烟人数占比更低,居住海拔更低。见表1。

表1 藏族AECOPD患者高FeNO与低FeNO组患者的临床特征比较

2.2 高FeNO水平与相关因素的广义倾向性得分加权分析 基于广义倾向性得分加权分析法,本研究依次将“目前使用生物燃料者占比、EOS计数、CRP水平、目前吸烟人数占比、居住海拔、年龄、性别、身高”作为研究因素,其余作为协变量,分别计算标准化差值(d),d<0.1认为均衡性可被接受,结果显示,EOS计数、海拔、年龄、身高、CRP水平、不同吸烟状态、不同生物燃料使用的占比的协变量间分布均衡[18],而不同性别的协变量间未达到均衡状态。随后,基于广义倾向性得分加权的Logistic回归分析显示,与低FeNO组患者相比,高FeNO组患者的EOS计数更高,目前吸烟人数占比更低,居住海拔更低,年龄更大,身高更高,目前使用生物燃料者占比更高。但是,性别(P=0.112)、CRP(P=0.248)与高FeNO水平无关联。由于性别因素的协变量未达到均衡状态,故性别与高FeNO水平的关联可能受到混杂效应的干扰。见表2。

表2 研究因素与高FeNO状态的加权Logistic回归模型

3 讨论

本研究探讨了藏族AECOPD患者FeNO水平增高的临床预测因素,结果发现,外周血高EOS计数和使用生物燃料可能是预测藏族AECOPD患者FeNO水平的独立因素。多项研究表明,在COPD患者中,FeNO与外周血EOS计数呈正相关[4,13],本研究提示,FeNO与外周血EOS计数的正向关联同样存在于藏族AECOPD患者中。另外,在藏区,生物燃料的使用非常广泛,特别是在农牧区,主要以牲畜粪便及材薪为生活燃料。国内外有研究发现接触生物燃料引起的COPD患者痰液和支气管肺泡灌洗液中EOS的数量明显增加,导致AECOPD更易表现为嗜酸性气道炎症[19-20],提示生物燃料可能导致嗜酸性COPD的发生,而FeNO可反应嗜酸性气道炎症水平。

同样作为COPD暴露因素,香烟烟雾对COPD患者的危害性已毋庸置疑,大多数研究表明吸烟可以降低FeNO水平,而戒烟后FeNO水平会升高,香烟烟雾的这种影响似乎是快速的,并且与剂量有关。本研究发现低FeNO组目前吸烟的患者占比更高,然而吸烟降低FeNO水平的机制目前尚未明确,可能是香烟烟雾中高浓度的氮氧化物通过负反馈机制下调一氧化氮合酶(NOS),导致呼出气一氧化氮(Exhaled Nitric Oxide,eNO)的减少,此外高浓度的超氧化物会与NO迅速反应生成活性氮,NO合成的抑制和NO消除的加速均有可能降低FeNO含量。

与汉族人群不同的是,藏族人群多长期生活在高海拔地区,既往研究鲜有探讨海拔对FeNO的影响。在最早针对西藏人的研究中,环境(尤其是高海拔地区)显示出对FeNO水平的显著影响[21],基于此,Ren等[22]将健康受试者居住海拔分为以下等级：1级(3 678～3 800 m)、2级(3 800～4 200 m) 和3级(>4 200 m),发现FeNO值随着海拔升高而降低。开展的一项前瞻性研究报道,在高海拔地区长时间停留会导致NO的消除增加,但并未阐明消除机制,其推测可能是缺氧状态下呼吸道中合成的NO会扩散到肺血管系统中,发挥血液动力学效应[23]。本研究发现高海拔居住的AECOPD人群FeNO水平更低。而在藏族AECOPD人群中是否存在相同的机制,需要更多的科学研究。

另外,本研究中单因素分析未发现年龄、性别、身高与FeNO高低水平有关,而既往的研究指出这些因素与FeNO可能显著相关[24],但多为单因素结果,缺乏多因素研究设计,因此,本研究采用广义倾向性得分加权分析,进一步控制混杂因素进行探讨。结果表明,FeNO随着患者年龄的增长而升高,国内外多项研究也得到了类似的结果[25-26],在AECOPD人群中也验证了此结论[15]。这可能是因为老年人肺内NO的扩散能力降低,导致支气管NO在肺泡内的吸收减少[27]。本研究还得出患者身材较高与高FeNO水平显著相关,而性别与FeNO无明显相关。与本研究结果相似的是,在一项成人人群大样本研究中也发现身高而非性别与FeNO显著相关[28]。然而,Dressel等[24]认为,在成年人中,性别和身高均与FeNO相关。因此,性别与FeNO的关系尚不明确,而身高与FeNO相关的机制仍然不明,有人推测身高的差异会影响肺容量,而NO气道弥散能力在理论上取决于气道粘膜表面积,所以身高越高,产生一氧化氮的总气道粘膜表面积增加,肺容积增加,从而产生更多的NO[10]。

4 结论

本研究发现在藏族AECOPD患者中,使用生物燃料,外周血EOS计数增高、更大年龄、较高身高,而非目前吸烟和居住高海拔,可能是高FeNO水平的临床预测因素。