陈贤达 马楠 郭胜杰 刘振华 尧凯

中山大学肿瘤防治中心，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室，广东省恶性肿瘤临床医学研究中心（广州 510060）

晚期嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PCC）/副神经节瘤（paraganglioma，PGL）（pheochromocytoma and paraganglioma，PPGL）定义为手术难以/无法切除或发生远处转移的恶性肿瘤。15% ～ 20% PPGL会转移，50%转移伴基因突变，尤其是SDHB 突变，其中35% ～ 50%为初诊转移；PPGL 复发患者中47%为多结节复发，58%伴转移；部分PGL 由于靠近大血管或神经等重要结构而无法切除，晚期PPGL 预后差，5 年生存率为30% ～ 60%［1-3］。手术治疗不能完全治愈大部分晚期PPGL患者，需要联合全身治疗如化疗、核素等［4］，但总体上还不能令人满意。

治疗晚期PPGL 最常用的化疗方案为环磷酰胺-长春新碱-达卡巴嗪（cyclophosphamide-vincristine-dacarbazine，CVD），CVD 应答率为33%，有效率为37%，毒性主要表现为乏力、骨髓抑制和神经毒性等，部分患者因不良反应重难以长期使用［2，5-6］；核素治疗适应证有局限性，仅50%患者经MIBG诊断性扫描摄取判断后适合接受131I-MIBG 治疗，大部分患者治疗后1 年内能取得疾病稳定（stable disease，SD）甚至部分缓解（partial response，PR）和完全缓解（complete response，CR），但131I-MIBG 相关的血液学毒性如骨髓抑制和白血病等发生率高，16% ～ 83%患者出现≥ 3/4 级血液学毒性，131I-MIBG治疗后一般均有性腺功能减退［2，7-8］。

靶向治疗中酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）为热门研究方向，这是一类作用于肿瘤细胞增殖信号通路多靶点的药物［9］，目前阿昔替尼、帕唑帕尼、仑伐替尼和安罗替尼等TKI 尚未在晚期PPGL 临床中广泛使用，但在各类小型研究中显示出一定的治疗优势［10］，鉴于此，本研究回顾性分析了安罗替尼单药及联合方案治疗晚期PPGL 的疗效及安全性，以期为该病治疗提供参考和证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018 年1 月至2023 年8 月于中山大学肿瘤防治中心接受安罗替尼单药及联合治疗的晚期PPGL 患者9 例。纳入标准：（1）外院或我院术后病理/活检为PPGL；（2）经我院或外院影像学资料诊断为晚期PPGL；（3）随访过程配合顺利；（4）12 ～ 70 岁；（5）预计生存期超过3 月；（6）至少具有一个可测量病灶（RECIST 1.1）。排除标准：（1）未经病理证实为PPGL 的患者；（2）有精神类药物滥用史且无法戒除或精神病患者；（3）病历资料不完整/未能通过随访获得完整资料；（4）诊疗过程中失访。本项目已经通过中山大学肿瘤防治中心伦理委员会的审批，并且没有与任何一方有利益关系。主要疗效终点：客观缓解率（objective response rate，ORR），疾病控制率（disease control rate，DCR）。次要疗效终点：总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（pro⁃gression free survival，PFS）。不良事件性质和严重程度的评价标准遵照美国国立癌症研究所的常见毒性反应标准［CTCAE v5.0］。

1.2 患者分组信息 （1）安罗替尼单药组3 例：安罗替尼10 mg/次 2 例；安罗替尼10 mg→12 mg→10 mg/次 1 例。（2）安罗替尼联合化疗组：安罗替尼10 mg/次+达卡巴嗪（0.55 g→0.8 g/次）、环磷酰胺（1.9 g）、长春新碱（2 mg）/次。（3）安罗替尼联合PD-1 单抗组：安罗替尼10 mg/次+替雷利珠单抗200 mg/次 1 例；安罗替尼12 mg/次+信迪利单抗200 mg/次 1 例；安罗替尼8 mg/次+信迪利单抗200 mg/次 1例。（4）安罗替尼联合化疗、免疫组：安罗替尼10 mg/次+达卡巴嗪（0.7 g）、环磷酰胺（1.7 g）、长春新碱（2 mg）/次；安罗替尼12 mg/次+依托泊苷50 mg/次、依维莫司10 mg/次、紫杉醇280 mg/次、奈达铂80 mg/次+特瑞普利单抗240 mg/次、贝伐珠单抗500 mg/次。

1.3 研究方法

1.3.1 资料收集 通过病历资料/随访获得患者临床资料包括年龄、性别、既往手术史、药物不良反应、家族史、基因突变、病理类型，药物信息包括药物名称、首次治疗时间、疗程、剂量、服药方案，影像学资料包括复发转移时间、复发转移部位、治疗后疗效评估和评估时间、进展时间、进展部位、最大可评估病灶直径（mm）。

1.3.2 随访 门诊或电话随访患者获得患者接受安罗替尼4 种方案治疗后至2023 年8 月30 日的生存/死亡情况及不良反应。

1.4 统计学方法 将患者的生存时间（OS、PFS）输入SPSS 26.0 统计软件，由于样本数量较少且生存时间不符合正态分布，以OS 和PFS 的中位生存时间和四分位数间距（IQR）表示集中和离散趋势。

2 结果

2.1 患者临床基线特征 9 例患者均无PPGL 相关家族史，1 例患者于2022 年7 月9 日因“脑中风”死亡，其余患者经电话随访及随访系统证实均存活。见表1。

表1 患者临床基线特征Tab.1 Clinical baseline characteristics of the patients

2.2 疗效分析 随访时间以2023 年8 月30 日为终点，首次服药时间为起点，患者中位OS 为16.3月（IQR：11.3 ～ 21.8 月）；患者中位PFS 为16.3 月（IQR：9.8 ～ 20.8 月）；ORR 为44%；DCR 为89%。PR 为44%，SD 为 44%，PD 为11%。见表2。

表2 安罗替尼单药及联合方案组治疗的疗效分析Tab.2 Analysis of curative effect of anlotinib monotherapy and combinated therapy group

2.3 安全性 本研究药物相关不良反应共23 例，其中高血压5 例（22%），手足综合征3 例（13%），蛋白尿1 例（4%），白细胞减少1 例（4%），高甘油三酯血症3 例（13%），甲状腺功能减退3 例（13%），脱发2 例（9%），消化不良2 例（9%），口腔黏膜炎3 例（13%）。见表3。

表3 安罗替尼单药及联合方案组治疗的不良反应Tab.3 Adverse effects of anlotinib monotherapy and combinated therapy group例（%）

3 讨论

近来，TKI 单药及与PD-1 单抗、化疗等联合治疗在部分肿瘤如肾癌、肺癌、乳腺癌等临床中广泛运用，靶向单药、免疫单药及联合用药是晚期肿瘤治疗的研究热点，探讨晚期PPGL 的药物治疗效果与安全性有重要意义。

ZHOU等［11］较全面地收集了TKI单药（舒尼替尼、仑伐替尼、阿昔替尼和卡博替尼）治疗晚期PPGL的7 项临床研究进行荟萃分析，PR 和DCR 分别为32%和85.6%，本研究结果与之相似（PR 为44%，DCR 为89%）。不同TKI 作用于晚期PPGL 的机制相似，晚期PPGL 血供相当丰富，高表达血管内皮生长因子（VEGF）促进肿瘤新生血管生成，为肿瘤提供氧气和营养，还可激活假性缺氧途径进一步促进VEGF 生成使肿瘤生长［12-14］，TKI 持续抑制新生血管生成和促进血管正常化可能是疗效令人满意的原因。分析［11］中不良反应以1 ～ 2 级为主，主要表现为高血压、乏力、腹泻、手足皮肤综合反应等。高血压可能与VEGF 信号通路被阻断导致毛细血管重塑和内皮功能障碍引起血管收缩，或肿瘤破坏引起儿茶酚胺释放有关［2］。血液学毒性较核素和化疗低，可能与其不影响正常细胞周期并精确作用于肿瘤增殖靶点有关。本研究中单发转移性晚期PPGL 患者1 使用安罗替尼治疗后PR且不良反应可耐受。

舒尼替尼是各类肿瘤临床研究中证据较充分的TKI，ESMO 指南推荐用于晚期PPGL［8］。ZHOU 等［15］和LIN 等［16］提出舒尼替尼与安罗替尼疗效相似，安罗替尼≥ 3/4 级不良反应发生率更低（28.9%vs.55.8%，P= 0.0039）。PD-1 单抗治疗晚期PPGL 仅有个例报道，NAING 等［17］开展了帕博利珠单抗治疗晚期PPGL 患者的Ⅱ期临床实验，结果显示43%（4例）的患者27周（6.75月）无进展。PD-1单抗能初步控制晚期PPGL 进展，但疗效尚欠佳。FAN 等［18］提低剂量安罗替尼可使肿瘤血管正常化，改变肿瘤免疫微环境，增强PD-1单抗的疗效；胡浪等［19］和KUDO［20］提出PD-1 单抗联合TKI 可提升免疫治疗疗效，因此，联合使用安罗替尼和PD-1 单抗可能具有更好的效果和安全性。

HAN 等［21］使用安罗替尼联合PD-1 单抗治疗68 例肝癌患者，ORR 为31%，DCR 为82.8%，80%患者以1/2级不良反应为主，ZHANG 等［22］安罗替尼联合PD-1 单抗治疗肺癌患者较PD-1 单抗或化疗效果好，虽然晚期PPGL 的联合治疗国内仅有个例报道［23］，但疗效可观。本研究中安罗替尼联合PD-1 治疗组患者肿瘤负荷大，但联合治疗效果较单用安罗替尼有提升（ORR 67% > 33%）；不良反应主要以高血压、手足综合征等为主，3/4级毒性主要表现为高血压，患者经对症治疗可耐受，尚未出现如骨髓抑制等严重不良反应，与之前报道相似［21］。这提示安罗替尼联合PD-1 单抗有成为肿瘤负荷重的晚期PPGL 患者一线方案的潜力，有待进一步的前瞻性研究提供证据。

O'KANE 等［24］用舒尼替尼治疗晚期PPGL 的Ⅱ期临床研究中，3 例（13%）基因突变（SDHA、SDHB、RET）患者为PR 并具有持久疗效，与本研究相似（SDHB、SDHD 患者均为PR），提示SDH 基因突变可能是使用安罗替尼/舒尼替尼的潜在标志物。这可能与SDH 突变会破坏三羧酸循环有关，琥珀酸脱氢酶累积会导致在正常情况下缺氧诱导因子（HIF-α）保持稳定，从而促进假性缺氧途径的激活［25］。这将导致VEGF 表达上调，而安罗替尼靶向作用于VEGFR 可能是对SDH 突变患者有效的原因。

CVD 方案是治疗晚期PPGL 中具有较充分证据和良好疗效的化疗方案，主要用于肿瘤进展迅速的患者或肿瘤体积大及负荷重的患者［2，26］，NIEMEIJER 等［27］发现长期使用会出现骨髓抑制等常见严重不良反应，这可能与烷基化剂达卡巴嗪对骨髓的毒性作用有关。本研究中患者的肿瘤负荷重，对化疗的反应率及疗效与之前的研究［5，27］相似。CVD 方案还缺乏前瞻性的临床研究进一步提供证据［2］，近来LIGON 等［28］开展Guadecitabine治疗1 例SDHB 突变PPGL 的Ⅱ期临床研究PFS 为3.7 月，OS > 31 月，Guadecitabine 可能具一定前景。

因此，推荐以下策略供治疗参考：（1）SDH 基因突变晚期PPGL 可能适合使用安罗替尼；（2）安罗替尼单药可能适合肿瘤负荷小的晚期PPGL；（3）安罗替尼联合PD-1 单抗比单用安罗替尼可能带来更多临床效益，可用于肿瘤负荷大的患者。

本研究的局限性：（1）样本量较小，仅纳入9 例晚期PPGL，联合治疗的疗效需在前瞻性实验或样本量更大的回顾性实验中证实；（2）本研究为回顾性临床研究，存在选择偏倚；（3）需进一步探讨晚期PPGL 的肿瘤负荷大小评分。

综上所述，安罗替尼单药及联合方案治疗具有初步的疗效和可控的安全性。

【Author contributions】GUO Shengjie performed the experiments.CHEN Xianda analysed the statistics and wrote the article.MA Nan，LIU Zhenhua，GUO Shengjie and YAO Kai revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.