吉磊 李甜甜 吴健林 徐贤丽 张春兰劳晓洁 梅馨尹 卢扬妮 陈茂伟

1广西医科大学武鸣临床医学院（南宁 530199）；2贵港市人民医院（广西贵港 537199）；3广西医科大学附属武鸣医院感染科（南宁 530199）；4首都医科大学附属北京地坛医院感染科（北京 100015）；5中国医学科学院肿瘤医院深圳医院（广东深圳 518116）

获得性免疫缺陷综合征（AIDS）主要表现为人体感染人类免疫缺陷病毒（HIV）后外周血CD4+T淋巴细胞进行性减少以及伴随的机会性感染等疾病的发生。中国的艾滋病发病率及病死率与患病率比均不容乐观［1］。抗逆转录病毒治疗（ART）是目前治疗HIV 感染者的主要手段［2］。但有部分患者即使经过有效治疗并长期维持病毒学抑制，仍不能完全实现免疫功能重建，此现象被称为免疫重建不良或免疫无应答［3-4］。

有研究［5］表明与达到完全免疫功能重建的患者相比，免疫重建不良患者机会性感染的发病率较高。本研究针对广西南宁发生免疫重建不良的HIV 感染者，分析其发生机会性感染的临床特点，并为提出预防性临床诊疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究将2011 年11 月至2021 年6 月在广西医科大学附属武鸣医院门诊随诊的112例免疫重建不良的HIV感染者纳入研究。本研究经本院伦理委员会批准［伦审WM-2021（156）］纳入标准：（1）患者HIV抗体初筛检测阳性，且随后确证实验也为阳性；（2）患者为首次接受ART治疗，且接受ART ≥ 1 年；（3）患者在接受ART 期间随访资料完整无缺失；（4）在接受ART ≥ 1 年后外周血CD4+T 淋巴细胞计数 < 200 个/μL，且获得持续病毒学抑制（即病毒载量一直维持在 < 50 copies/mL）的患者为免疫重建不良的HIV 感染者；（5）患者在ART期间依从性高。排除标准：（1）ART过程有中断者；（2）随访期间失访者；（3）ART期间发生耐药者。

1.2 评价方法及指标 使用Excel 表格建立入选患者的临床资料数据库，包括姓名、性别、年龄、体质量、职业、文化程度、感染途径、治疗方案、治疗时长、免疫重建不良累计持续时长（治疗1年及以上病毒载量 < 50 copies/mL，自第一次CD4+T淋巴细胞计数 < 200 个/μL 至CD4+T 淋巴细胞计数 ≥ 500 个/μL或最后一次随访时间为免疫重建不良累计持续时长，如患者在治疗过程中出现反复多次免疫重建不良，则免疫重建不良累计持续时长按合计时间计算）、基线和随访结束前最后一次CD4+T 淋巴细胞计数、CD8+T 淋巴细胞计数、CD4+/CD8+比值，感染类型，以及所有入选者开始ART 治疗前和治疗后每3 个月或6 个月采集静脉血查CD4+T 淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数及病毒载量。

1.3 统计学方法 使用SPSS Statistics 26 版本软件进行统计学分析，计数资料使用例（%）描述，特征分析使用χ2检验或Fisher 确切概率法，采用双侧检验，检验水准α = 0.05，以P< 0.05 认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料特征 纳入的112 例免疫重建不良的HIV 感染者中，以男性、已婚人群和农民职业为主。感染方式以性传播（包括同性和异性）为主。ART 治疗时长最长9 年，超过半数以上的患者治疗时长超过5年。绝大多数患者的基线CD4+T淋巴细胞计数 < 200 个/μL。初始治疗方案多采用拉米夫定（Lamividine 3TC） + 依非韦伦（Efavirenz EFV） +替诺福韦（Tenofovir disoproxil TDF）。见表1。

表1 免疫重建不良HIV 感染者的人口学和免疫学资料Tab.1 Demographic and immunological data of HIVinfected individuals with suboptimal immune reconstitution

2.2 基线因素对免疫重建不良的HIV 感染者发生机会性感染的影响

2.2.1 免疫重建不良累计持续时长对机会性感染的影响 免疫重建不良累计持续时长 < 1 年的患者共21 例，机会性感染率为42.86%；免疫重建不良累计持续时长1 ～ 2 年患者共42 例，机会性感染率为33.33%；免疫重建不良累计持续时长2 年以上患者共49 例，机会性感染率51.02%。不同累计时长分组患者之间机会性感染率差异无统计学意义（P> 0.05）。见表2。

表2 免疫重建不良累计持续时长对机会性感染的影响Tab.2 Effect of cumulative duration of suboptimal immune reconstitution on opportunistic infections 例

2.2.2 基线CD4+T 淋巴细胞计数对机会性感染发生的影响 基线CD4+T 淋巴细胞计数 ≤ 50 个/μL的患者共49 例，其中发生机会性感染的患者33 例占67.35%。基线CD4+T 淋巴细胞计数 > 50 个/μL共63 例，其中发生机会性感染的患者15 例占23.81%。基线CD4+T 淋巴细胞计数 ≤ 50 个/μL 患者的发生机会性感染的概率显著高于基线CD4+T淋巴细胞计数 > 50 个/μL 的患者（P< 0.01）。见表3。

表3 基线CD4+T 淋巴细胞计数对机会性感染发生的影响Tab.3 Effect of baseline CD4+ T lymphocyte count on the development of opportunistic infections 例（%）

2.2.3 基线CD4+T 淋巴细胞计数对机会性感染类型和混合感染的影响 基线CD4+T 淋巴细胞计数 ≤ 50 个/μL 的患者发生机会性感染33 例，其中1 种类型机会性感染有20 例（60.61%），2 种或2 种以上类型混合机会性感染有13 例（39.39%）；感染类型主要以真菌感染为主。基线CD4+T 淋巴细胞计数 > 50 个/μL 的患者发生机会性感染有15 例，其中发生1 种类型机会性感染有12 例（80.00%），2 种或2 种以上类型混合机会性感染有3 例（20.00%）；感染类型主要以疱疹病毒感染为主，真菌感染次之。机会性感染类型和混合感染发生率比较差异在不同基线CD4+T 淋巴细胞计数患者分组之间差异均无统计学意义（P> 0.05）。见表4。

表4 基线CD4+T 淋巴细胞计数对机会性感染类型和混合感染的影响Tab.4 Effect of baseline CD4+ T lymphocyte count on opportunistic infection types and mixed infections 例

2.3 免疫重建不良HIV 感染者发生机会性感染的特征

2.3.1 免疫重建不良的HIV 感染者发生机会性感染情况 112 例免疫重建不良的HIV 感染者发生机会性感染的比例超过40%。见表5。

表5 免疫重建不良的HIV 感染者发生机会性感染情况Tab.5 Ratio of OIs in HIV-infected individuals with suboptimal immune reconstitution

2.3.2 免疫重建不良HIV 感染者机会性感染的类型 48例发生机会性感染患者中，有42例（87.50%）发生在ART 治疗的第2 年。其中大部分患者仅发生1 种类型的机会性感染，16 例（33.33%）患者发生2 种或合并2 种以上类型的混合机会性感染。共发生75 例次感染，以真菌感染居首位，共31 例次（41.33%），其中鹅口疮23 例次（30.68%），马尔尼菲蓝状菌感染6 例次（8.00%），真菌性肺炎和食道真菌病各1 例次（分别为1.33%）。见表6。

表6 免疫重建不良HIV 感染者机会性感染的类型Tab.6 Types of opportunistic infections in HIV-infected individuals with suboptimal immune reconstitution

3 讨论

在本研究中，发生机会性感染的患者在所有ART 后免疫重建不良的HIV 感染者中占比高达42.86%，且大多数发生在ART 后2 年内。另外本研究中发现对于免疫重建不良的HIV 感染者而言，基线CD4+T 细胞数 ≤ 50 个/μL 预示着更容易并发机会性感染。叶韦玮等［6］研究结果也表示，基线CD4+T 细胞数与艾滋病患者发生机会性感染密切相关。另外，欧洲观察性艾滋病毒流行病学研究合作（COHERE）机会性感染项目组开展的队列研究［7］也表明，接受ART 治疗后病毒学抑制的患者，艾滋病相关疾病发生风险与基线CD4+T 细胞数低和免疫重建不良相关。这可能说明HIV 感染者发生机会性感染与ART 前机体免疫系统的破坏程度密切相关。丁佩佩等［8］还认为基线CD4+T细胞数较低的HIV 感染者在治疗前3 个月发生机会性感染及死亡的概率较高，应密切关注。基线CD4+T 细胞计数低也是HIV 感染者发生免疫功能重建不良和免疫重建炎性综合征的关键危险因素［9-10］。这也说明了ART 后虽然病毒载量明显下降，但是对于ART 前免疫系统功能发生严重破坏（即基线CD4+T 细胞计数较低）的患者而言，免疫系统功能的恢复较困难并且可能需要更长时间，发生机会性感染的可能性更大。

免疫重建不良即低CD4+T 细胞数是HIV 感染者发生机会性感染的重要危险因素，且在儿童感染者中也有所体现［11-12］。免疫重建不良患者最常发生的机会性感染类型在不同地区的报道不尽相同。本研究发现在广西地区机会性感染发生类型以真菌感染为主，包括鹅口疮、马尔尼菲蓝状菌感染、真菌性肺炎和食道真菌病等。有些研究［13］则认为艾滋病患者合并机会性感染以结核感染为首位。还有研究［14］认为细菌性肺炎是艾滋病住院患者最主要发生的机会性感染类型。笔者认为，这可能与患者所处环境差异密切相关，虽然本质都是HIV 感染者的免疫功能低下，但是在不同人群中表现出来的机会性感染类型受自然和社会环境影响较大。值得注意的是，有研究［15］认为HIV 感染者尤其是CD4+T 细胞数较低的患者出现不明原因的肠道症状，应警惕肠道马尔尼菲蓝状菌感染。甚至有研究［16］提出肠道机会性感染是导致HIV 感染者住院和死亡的重要原因。另外HIV 感染者发生机会性感染常与贫血、营养不良等并行［17-18］。

在广西其他地区开展的一项研究［19］显示，在住院的HIV 感染者中70%以上都合并有机会性感染，且合并2 种及以上的感染患者超过60%。邓勇等［20］的研究也认为艾滋病患者容易合并混合型机会性感染尤其是CD4+T 细胞数 < 50 个/μL 的患者。但在本研究中，合并2 种或2 种以上机会性感染的患者占比不高，机会性感染类型和混合感染发生率在基线CD4+T 细胞数 > 50 个/μL 和 ≤ 50 个/μL的患者之间也未见明显差异。

在广东的一项研究［21］中认为，虽然HIV 感染者携带致病性丝状真菌的现象很常见，但坚持ART 治疗是预防侵袭性真菌病发生的重要措施。在预防HIV 感染者机会性感染复发或再感染的问题上，有研究［22］认为坚持ART 治疗是重要的有效手段。还有研究［23］认为，ART 在短期内是发生机会性感染的危险因素，但在长期内是保护因素。但也有研究［24-25］认为即使在接受ART 治疗的情况下，HIV 感染者发生机会性感染的概率仍然较高。这可能与不同地区HIV 感染者的营养状态、药物依从性、人种及所接受的护理水平差异相关［26］。本研究中患者发生机会性感染大部分在ART 治疗的第2 年，虽然ART 治疗持续时间与发生机会性感染之间的关系尚不清楚，但从长期效果来看，坚持ART 治疗仍然是减少HIV 感染者合并机会性感染发生最有效的手段之一。

综上所述，本研究发现广西免疫功能重建不良的HIV 感染者发生机会性感染的类型以真菌感染为主，大多发生在ART 治疗两年内，基线CD4+T细胞数 ≤ 50 个/μL 是发生机会性感染的重要危险因素，尽早开始并坚持ART 治疗是预防HIV 感染者发生机会性感染的重要手段。对于基线CD4+T细胞数较低的HIV 感染者应在坚持ART 治疗的同时密切随访并积极预防可能发生的机会性感染。同时，HIV 感染者发生机会性感染的类型较为复杂，受自然和社会环境影响较大，应紧密结合地域特征、人口因素等条件进行综合分析和预判。

【Author contributions】JI Lei analyzed the data and wrote the manuscript.LI Tiantian designed the study and analyzed some data.WU Jianlin reviewed the article.XU Xianli and ZHANG Chunlan col⁃lected the clinical data.LAO Xiaojie and MEI Xinyin collected the blood samples.LU Yangni and CHEN Maowei revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.