曾 晖 刘俊敏 张良民

目前临床针对射血分数保留的心力衰竭（HEpEF）的治疗方法较少，大部分对于HFREF有效的治疗方案并不适用于HEpEF患者。达格列净对于糖尿病人群的心血管预后效果已被证实[1-2]，已列为HEpEF的治疗药物，但目前研究多显示对于女性和射血分组降低的亚组人群效果较好，对于HEpEF患者的治疗效果还有待深入研究证实。故本研究旨在通过监测sST2 及NT-proBNP表达评估达格列净治疗HEpEF的效果，以期为改善HEpEF患者疗效和远期预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本医院2020年8月-2021年8月诊治的100 例HEpEF患者，通过随机数表法分为研究组和对照组，各50 例患者。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本次研究已通过本院医学伦理委员会审核。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入与排除标准 ①纳入标准：符合HEpEF的诊断标准[3]；对本研究纳入药物无过敏者；患者及其家属均对本次研究知情同意。②排除标准：既往曾有左室射血分数（LVEF）＜45%；近3 个月内存在急性心梗病史、手术史、急慢性感染史等；合并肥厚型心肌病、心脏瓣膜病等可能与心衰体征混淆的疾病；治疗前1 个月内接受过SGLT2 抑制剂治疗者。

1.3 方法 ①对照组：给予患者琥珀酸美托洛尔缓释片（国药准字J20150044）23.75～47.5 mg/d、厄贝沙坦（国药准字H20113340）75 mg/d，根据患者心功能情况可调整为厄贝沙坦氢氯噻嗪片（国药准宇H20057227）1 片/d或培哚普利叔丁胺片（H20034053）4 mg/d、螺内酯（国药准字H20057264）20 mg/d。②研究组在对照组的药物方案基础上加用达格列净（国药准字J20170040）对患者进行治疗，10 mg/d，晨服。

1.4 观察指标 ①疗效：参照文献进行评估[4]，具体分为显效、有效、无效，其中临床有效率=显效率与有效率之和。②超声心动图参数：于治疗前、治疗后3 个月、12 个月评估，采用彩色多普勒超声进行检查，参数包括左心室舒张末期容积指数（LVEDV）、左心室收缩末期容积指数（LVESV）、左心房容积指数（LAVI）、LVEF。③NT-proBNP及sST2 水平：于治疗前、治疗后3 个月、12 个月抽取患者空腹静脉血，采用化学发光免疫法检测NT-proBNP水平，采用酶联免疫吸附法检测sST2水平。④心肌能量代谢：于治疗前和治疗3 个月后抽取患者空腹静脉血，采用生化分析仪检测血清游离脂肪酸（FFA）水平，计算心肌能量消耗（MEE）水平，以评估心肌能量代谢状。

1.5 统计学分析 数据采用SPSS 22.0 统计软件进行分析，符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验；多个时间点比较行重复测量方差（F），同一时间点两两比较行t检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者疗效比较 研究组患者治疗有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.2 两组患者超声心动图参数 两组患者治疗后3 个月、12 个月的LVEDV值、LVESV值和LAVI值均呈降低趋势，LVEF值呈上升趋势；对照组患者治疗12 个月后的超声心动图参数与治疗前参数差异有统计学意义（P＜0.05），研究组患者治疗后3 个月、12 个月以及治疗前参数两两之间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗3 个月后，研究组患者LAVI值均低于对照组（P＜0.05）；治疗12 个月后，研究组患者LVEDV值、LVESV值、LAVI值均低于对照组，LVEF值高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者超声心动图参数比较（±s）

表3 两组患者超声心动图参数比较（±s）

项目时间点对照组(50例) 研究组(50例) tP LVEDV(mL)治疗前170.34±21.53 172.67±20.17 0.558 0.578治疗3个月 167.29±18.49 160.39±22.74 1.665 0.099治疗12个月 162.51±19.32 150.45±18.09 3.222 0.002 F组间/P组间5.691/0.018 F时间/P时间13.942/＜0.001 F交互/P交互3.281/0.039 LVESV(mL)治疗前115.71±21.58 114.29±20.54 0.337 0.737治疗3个月 114.28±16.84 108.31±17.62 1.732 0.086治疗12个月 111.07±15.62 101.26±15.43 3.159 0.002 F组间/P组间7.533/0.006 F时间/P时间6.014/0.003 F交互/P交互1.347/0.262 LAVI治疗前40.65±3.73 39.82±4.44 1.012 0.314治疗3个月 37.27±6.15 34.06±7.35 2.368 0.020治疗12个月 32.19±5.83 28.57±6.31 2.980 0.004 F组间/P组间14.721/＜0.001 F时间/P时间73.234/＜0.001 F交互/P交互1.708/0.183 LVEF(%)治疗前52.58±5.31 52.79±5.03 0.203 0.840治疗3个月 54.96±4.82 56.07±4.19 1.229 0.222治疗12个月 56.25±3.47 59.18±4.28 3.760 ＜0.001 F组间/P组间7.246/0.008 F时间/P时间30.613/＜0.001 F交互/P交互2.311/0.101

2.3 两组患者NT-proBNP及sST2 水平比较 两组患者治疗后3 个月、12 个月的NT-proBNP及sST2 水平均呈降低趋势（P＜0.05）；治疗3 个月、12 个月后，研究组患者NT-proBNP及sST2 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者NT-proBNP及sST2水平比较（±s）

表4 两组患者NT-proBNP及sST2水平比较（±s）

组别nNT-proBNP(pg/mL)sST2(ng/mL)治疗前治疗3个月治疗12个月治疗前治疗3个月治疗12个月研究组501738.12±241.78 1328.69±253.89 1034.67±277.5226.61±5.8320.83±4.9216.26±5.47对照组501708.23±216.94 1493.28±216.78 1253.57±305.8325.82±6.4722.78±3.5419.24±4.39 t 0.6513.4863.7480.6412.2753.004 P 0.5170.001＜0.0010.5230.0250.003 F组间/P组间16.129/＜0.0015.297/0.022 F时间/P时间130.02/＜0.00166.482/＜0.001 F交互/P交互6.623/0.0023.520/0.031

2.4 两组患者心肌能量代谢水平比较 两组患者治疗前FFA、MEE水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者FFA、MEE水平均降低，且研究组患者FFA、MEE水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者心肌能量代谢水平比较（±s）

表5 两组患者心肌能量代谢水平比较（±s）

组别 nFFA(μmol/L)MEE(cal/min)治疗前治疗3个月治疗前治疗3个月研究组50 852.37±67.48532.58±52.32 118.85±28.14 94.54±10.84对照组50 843.63±70.54601.75±60.13 120.52±30.37102.47±15.68 t0.6336.1360.2852.942 P0.528＜0.0010.7760.004

3 讨 论

目前临床针对HEpEF患者的治疗措施多为个体化及合并症治疗，有研究发现左心室舒张功能障碍与HEpEF密切相关，且影响患者预后[5]。

SGLT2 抑制剂具有明确的心血管保护作用，可通过减轻心脏负荷以及改善心肌纤维化等途径对左心室舒张功能产生有益影响[6]。杨光全等[7]研究表明，患者在应用3 个月SGLT2 抑制剂后，左心室肥厚和左心室舒张功能均得到明显改善。而本研究结果表明达格列净可明显改善HEpEF患者左心室功能，促进心功能恢复。达格列净改善HEpEF患者左心室功能的机制可能包括以下几点：减弱心肌纤维化，心肌纤维化是HF发展的最终结局，心肌成纤维细胞的沉积，会降低心室顺应性，进而促进HF的发展。达格列净可通过影响活性氧簇信号转导及转录活化因子信号通路，促进巨噬细胞转化为M1 型，进而减少心肌纤维细胞的浸润，减缓心肌纤维化的发生；抑制心肌细胞钠氢交换，钠氢交换蛋白在肾脏、心脏中均有分布，而达格列净可抑制钠氢交换蛋白的活性，降低心肌细胞胞质钙离子浓度；达格列净还可通过增加红细胞压积、降低尿酸和血压、改善内皮细胞功能障碍等改善HF；达格列净可增加酮体的生成和利用，进而减少心肌对葡萄糖的利用，从而提供一个更为高效的心肌能量来源，提高心肌工作效率。

心功能改善是评估HEpEF患者预后良好的客观指标，NT-proBNP及sST2 水平升高提示患者心衰负荷重、预后不良。本研究结果显示达格列净可显著降低HEpEF患者NT-proBNP及sST2 水平。究其原因，达格列净可抑制近端小管的SGLT2，产生渗透性利尿减轻心脏前后负荷，从而改善心内膜下血流，同时该药物还可抑制心肌细胞钠氢交换、改善心肌细胞能量代谢，多种机制共同作用，从而改善HF患者预后[8]。HEpEF的发生可能导致患者心肌细胞的能量代谢发生改变，进而导致心肌对能量的利用效率降低，其原因可能与线粒体功能障碍、氧化应激和炎症反应等因素有关。而通过达格列净治疗，可利用其利尿作用减轻心脏的前负荷，降低心脏的负荷压力，有利于改善心脏功能，进而改善心肌的能量代谢。

综上所述，通过达格列净治疗HEpEF患者，可减缓HF的发生发展，降低NT-proBNP及sST2 水平，改善患者心功能指标，提高其生活质量。