许璐,陈锦华

(武汉亚洲心脏病医院药学部,武汉 430022)

自2019年末暴发新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染以来,目前全球广泛流行的是第5代奥密克戎(omicron)变异毒株[1]。2021年11月22日,美国食品药品管理局(FDA)紧急授权批准美国辉瑞制药公司新药奈玛特韦/利托那韦片(Paxlovid®)上市。2022年2月12日,国家药品监督管理局按照药品特别审批程序,批准Paxlovid®进口注册证,其核心成分奈玛特韦(nirmatrelvir)是SARS-CoV-2的3CL特异性蛋白酶(Mpro)抑制药、阻止病毒复制,利托那韦(ritonavir)能抑制CYP3A介导的奈玛特韦代谢或分解,使奈玛特韦在体内维持较长时间的有效浓度[2-3],用于治疗感染SARS-CoV-2的轻至中度成人和年龄≥12岁、体质量≥40 kg的儿童及具有较高重症风险的人群[4]。

本文介绍临床药师参与3例心脏移植患者使用奈玛特韦/利托那韦治疗COVID-19的全过程。心脏移植术后患者由于基础免疫力低、长期服用抗排异药,其病理反应、药物体内代谢与其他患者存在显著差异,治疗过程中面临复杂的多重用药管理[5]。因此,临床药师结合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》[6]《实体器官移植受者新型冠状病毒感染诊疗专家共识(2023年版)》[7]《器官移植受者新型冠状病毒感染入院治疗药物使用建议(2023版)》[8],从给药方案选择、用法用量调整、药物相互作用评估、不良反应监测等方面,梳理心脏移植患者临床治疗中的药学监护重点,为临床合理用药提供参考。

1 一般资料

1.1病例1 患者,男,65岁,2022年12月26日因“咳嗽乏力,新冠核酸阳性”入院。入院体温38.5 ℃,脉搏86次·min-1,呼吸21次·min-1,血压139/89 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),经皮动脉血氧饱和度(SPO2)96%,WBC 2.6×109·L-1,N% 76%,Hb 109 g·L-1,超敏C反应蛋白(hs-CRP)65.75 mg·L-1,B型利钠肽原(NT-proBNP)1 683 pg·mL-1,双肺呼吸音粗,COVID-19症状第3天,有使用奈玛特韦/利托那韦指征。

1.2病例2 患者,女,66岁,2022年12月31日因“发热、恶心呕吐、腹泻”入院。入院体温36.8 ℃,脉搏98次·min-1,呼吸20次·min-1,血压121/72 mmHg,WBC 0.9×109·L-1,RBC 2.8×1012·L-1,N% 45%,hs-CRP 7.60 mg·L-1,血小板(PLT)74×109·L-1,肾小球滤过率(eGFR)30 mL·min-1,NT-proBNP 816.1 pg·mL-1,尿蛋白1+,COVID-19核酸检测阳性,双下肺可闻及散在湿性啰音。

1.3病例3 患者,男,22岁,因“心脏扩大5年”入院,2022年12月7日于我院行心脏移植术。2022年12月27日患者头痛、乏力,体温37.6 ℃,WBC 7.8×109·L-1,N% 80%,hs-CRP 15.74 mg·L-1,NT-pro BNP 2 082 pg·mL-1,COVID-19核酸检测阳性。见表1。

表1 3例使用奈玛特韦/利托那韦患者的一般情况Tab.1 General status of three patients using Paxlovid

2 药物治疗

2.1病例1 患者2022年12月27日停用免疫抑制剂他克莫司及吗替麦考酚酯,12月30日给予奈玛特韦/利托那韦(美国辉瑞制药公司,批号:GN4977,奈玛特韦300 mg/利托那韦100 mg,q12h),连续服用5 d抗病毒治疗。患者肺部感染重,予以甲泼尼龙(40 mg,qd,iv)、哌拉西林他/唑巴坦钠(4.5 g,q8h,ivgtt)抗感染,并给予丙种球蛋白(200 mg,qd,iv)、西维来司他钠(0.3 g,qd,iv)增强免疫力。2023年1月2日患者觉胃部不适,呕吐,加用甲氧氯普胺(20 mg,bid,iv)。2023年1月3日奈玛特韦/利托那韦治疗结束后启用吗替麦考酚酯(0.25 g,q12h),甲泼尼龙更换为口服泼尼松片(10 mg,qd)。复查感染指标WBC 7.8×109·L-1,N% 90%,hs-CRP27.17 mg·L-1,肺部CT示感染较前稍吸收。2023年1月6日吗替麦考酚酯加量(0.5 g,q12h)并加用他克莫司(1 mg,q12h)。患者体温正常,精神、体力较前明显好转,复查他克莫司浓度为8.13 ng·mL-1,在正常范围内,于2023年1月10日出院。

2.2病例2 入院立即给予头孢他啶(1g,q8h,ivgtt)抗感染,地榆升白片、利可君片升白细胞治疗。2023年1月1日复查WBC 1.4×109·L-1仍偏低,临床药师建议给予重组人粒细胞刺激因子注射液(100 μg 皮下注射)、丙种球蛋白(200 mg,qd,iv)加速提升白细胞,并停用环孢素。降脂药由阿托伐他汀钙片(20 mg,qn)更换为匹伐他汀钙片(2 mg,qn)。2023年1月3日启用奈玛特韦/利托那韦(奈玛特韦片 150 mg/利托那韦片100 mg,q12h)抗病毒治疗。次日患者肾功能指标进一步恶化(eGFR 24 mL·min-1),临床药师建议将奈玛特韦/利托那韦减量至奈玛特韦片150 mg/利托那韦片100 mg,qd,连续服用5 d。2023年1月7日复查肺部CT示双肺感染性病灶较前吸收好转。2023年1月11日加用吗替麦考酚酯(0.25 g,q12h),2023年1月13日加用环孢素胶囊(50 mg,q12h)。2023年1月16日测得环孢素峰值501.8 ng·mL-1,谷值49.2 ng·mL-1,在正常范围内。患者2023年1月7日间断腹痛,给予甲氧氯普胺(10 mg,iv),次日进食后仍腹痛。临床药师建议加用艾司奥美拉唑钠(40 mg,q12,iv)、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(1.5 g,tid)和头孢哌酮舒巴坦钠(1.5 g,q8h,iv)治疗,患者腹痛明显好转。2023年1月17日复查新冠核酸检测阴性,肺部CT:双肺感染性病灶范围缩小。近7 d无畏寒、发热,指脉氧大于95%,可出院。

2.3病例3 该患者心脏移植术后仅20 d,为避免进展为重症COVID-19,应尽早使用奈玛特韦/利托那韦治疗。调整他克莫司(0.5 mg,q12h)、吗替麦考酚酯(0.5 g,q12h)最小剂量服用,3 d后停用他克莫司,同时立即开启奈玛特韦/利托那韦(奈玛特韦片300 mg/利托那韦片100 mg,q12h)抗病毒治疗。为避免药物相互作用,将苯磺酸氨氯地平片改为盐酸贝尼地平(5 mg,qd)。患者治疗期间情绪烦躁、睡眠较差,加用酒石酸唑吡坦(5 mg,睡前服用)。服药第4天(2022年12月30日)复查新冠核酸阴性、肺部CT示较前好转。遂停用奈玛特韦/利托那韦,启用他克莫司(1 mg,q12h)。2023年1月3日测得他克莫司谷值3.35 ng·mL-1偏低,增加他克莫司剂量(2 mg,q12h)。2023年1月6日他克莫司谷值2.51 ng·mL-1仍偏低,基因检测显示他克莫司基因型CYP3A5*1/*1呈快代谢型,临床药师建议改用环孢素(175 mg,q12h)抗排异治疗。2023年1月11日查环孢素峰值838.6 ng·mL-1,谷值137.6 ng·mL-1,均在正常范围内。患者情况良好,可安排出院。

3 药学监护

3.1病例1 患者老年男性、心脏移植术后合并肺部感染,有较高COVID-19重症风险,应尽早使用奈玛特韦/利托那韦治疗。患者心脏移植术后一直服用他克莫司和吗替麦考酚酯抗排异,他克莫司主要由CYP3A4代谢[9],奈玛特韦/利托那韦中的利托那韦作为 CYP3A强抑制剂[2],会引起他克莫司血药浓度升高,增加毒性水平。霉酚酸(mycophenolic acids,MPA)类药物吗替麦考酚酯虽与奈玛特韦/利托那韦无相互作用,但有研究发现MPA 类药物的使用与COVID-19重型或危重型的发生有关[10]。临床药师结合指南及说明书[4,8]建议患者在奈玛特韦/利托那韦治疗前3 d停用免疫抑制剂,奈玛特韦/利托那韦治疗结束后立即加用小剂量吗替麦考酚酯,结束第3 d加用他克莫司,并监测血药浓度。泼尼松是心脏移植术后患者的常规用药,在体内转化为由CYP3A4代谢的活性产物泼尼松龙,与奈玛特韦/利托那韦合用会增加泼尼松龙的暴露量。临床药师建议在奈玛特韦/利托那韦服药期间使用甲泼尼龙静脉输注,减少药物相互作用且抗炎效果更强。治疗期间患者出现胃部不适,临床药师分析可能为奈玛特韦/利托那韦的药物不良反应或病情进展所致,对症解痉治疗后呕吐得到缓解。

3.2病例2 患者入院后WBC 0.9×109·L-1,口服升白细胞药物治疗效果甚微,考虑是患者长期服用免疫抑制剂或感染所致三系减少,建议立即静脉输注重组人粒细胞刺激因子及丙种球蛋白加速升白细胞,增加患者的非特异性免疫力。患者入院时已有慢性肾功能不全,且尿蛋白1+。奈玛特韦/利托那韦说明书建议对中度肾功能不全(eGFR 30～60 mL·min-1)患者,每次服用奈玛特韦片150 mg/利托那韦片100 mg,bid;不推荐重度肾功能不全(eGFR<30 mL·min-1)患者用药[4]。该患者在治疗第2天肾功能进一步恶化(eGFR 24 mL·min-1),在医生与临床药师对患者的获益/风险评估后决定调整剂量至(奈玛特韦片150 mg/利托那韦片100 mg,qd),并持续监测患者肾功能。2023年1月7日患者COVID-19核酸阴性,复查eGFR 30 mL·min-1,治疗方案有效。临床药师分析,COVID-19疾病进程对患者肾功能可能有负面影响,除了考虑用药指征和药物相互作用,还应关注根据病情变化而出现的禁忌证等问题,注意监护其剂量和疗程及肾功能指标变化。

病例2患者入院前一直服用环孢素和吗替麦考酚酯,环孢素在肠道和肝脏中主要由CYP3A4,CYP3A5代谢。与奈玛特韦/利托那韦合用可能使环孢素血药浓度升高,增加毒性水平[2],临床药师建议患者停用环孢素3 d后再启动奈玛特韦/利托那韦治疗,并在治疗结束后第3天加用环孢素、监测血药浓度。患者既往有慢性胆囊炎,在COVID-19治疗期间患者腹痛,临床药师观察腹痛与进食有关,可能发生肠道菌群失调及并发消化道溃疡。因此对于消化系统较弱的COVID-19患者,建议预防性给予肠道微生态制剂,避免继发性消化道感染的同时还可缓解奈玛特韦/利托那韦引起的腹泻、腹胀症状[7],同时对于维持免疫系统的稳态也有重要作用[11]。患者既往服用阿托伐他汀钙片调节血脂,但HMG-CoA还原酶抑制剂多数依赖CYP3A代谢,临床药师建议将其更换为由UGTs 1A3和2B7代谢的匹伐他汀,对奈玛特韦/利托那韦药动学无显著影响。

3.3病例3 患者感染SARS-CoV-2时仅心脏移植术后20 d,SARS-CoV-2通过血管紧张素转换酶2(ACE2)侵入细胞,ACE2在心血管系统的高表达导致病毒可能直接损害心血管系统[12],引起病情进展、多器官功能衰竭,甚至危及生命。指南建议[7]对于可能进展为重症COVID-19的器官移植患者,应尽早使用奈玛特韦/利托那韦抗病毒治疗。患者术后时间短,贸然停用免疫抑制剂的做法值得商榷。说明书示他克莫司主要由CYP3A4代谢,其次为CYP3A5[2],必须合用奈玛特韦/利托那韦时,在第1天给予他克莫司日剂量的1/8,然后停用,第6 天再启用1/2 日剂量[8]。因此,临床药师建议在奈玛特韦/利托那韦治疗前3 d将他克莫司调至最小量(0.5 mg,q12h),治疗当天停用他克莫司,吗替麦考酚酯(0.5 g,q12h)不停用,并随时关注病情进展,尽早识别早期排斥征象如乏力、全身不适、食欲减退、心悸、发热、不明原因血压下降等[13]。在奈玛特韦/利托那韦治疗第4天患者新冠病毒核酸检测已转阴,停用奈玛特韦/利托那韦,并启用他克莫司(1 mg,q12h)抗排异治疗。虽未用够奈玛特韦/利托那韦说明书推荐的5 d疗程,但患者后期体温、血象、及肺部CT均呈好转趋势,已达到治疗效果。随后患者他克莫司基因检测结果为快代谢型。此类患者容易因浓度不足发生排异反应或浓度过高产生药物毒性。因此临床药师建议改为环孢素,并监测血药浓度。降压药苯磺酸氨氯地平由CYP3A4代谢,合用奈玛特韦/利托那韦会使氨氯地平暴露量增加约2倍[2]。因此将其更换为没有相互作用的贝尼地平。此外,降压药还可以选择 ACEI类的依那普利、喹诺普利和卡托普利;ARB类的奥美沙坦、坎地沙坦和替米沙坦;氢氯噻嗪或β受体阻滞剂[14]。它们与奈玛特韦/利托那韦无显著相互作用,可以安全使用。患者在治疗期间出现了焦虑恐惧情绪,不愿配合治疗。以往重症患者常用的苯二氮芯卓类药物如艾司唑仑与奈玛特韦/利托那韦合用可导致前者血药浓度升高,出现过度镇静和呼吸抑制。临床药师查阅资料[15]后建议小剂量唑吡坦(5～10 mg 睡前服用),改善患者的睡眠和精神状态,更加有利于基础疾病的康复治疗。

4 讨论

COVID-19是一种急性感染性肺炎,可同时累及心血管、肝肾等多系统和器官[1]。心脏移植术后患者病情复杂多变,易发展为重症COVID-19,在治疗过程中更应加强药学监护,对病情不同阶段的主要问题如抗病毒、控制感染、抗排异等进行对症处理。密切关注患者体征、实验室检查及影像学变化,及时调整药物治疗方案。

本文3例患者住院期间均调整了免疫抑制剂的使用,病例1、2均停用免疫抑制剂3 d后再开启奈玛特韦/利托那韦治疗;病例3心脏移植术后仅20 d,药师将抗排异治疗放在首位,仅停用他克莫司,吗替麦考酚酯全程小剂量使用。3例患者均未进展为危重症COVID-19,出院时他克莫司、环孢素血药浓度在正常范围内。病例2因重度肾功能不全,临床药师调整奈玛特韦/利托那韦剂量并加强了肾功能监护。病例3经过基因检测后更换了抗排异药,因此经历了更复杂的治疗过程。文中病例1和病例2均出现腹痛症状,有文献报道,奈玛特韦/利托那韦主要不良反应有味觉障碍、腹泻、高血压和肌痛[2]。因此对于既往有三酰甘油(TG)升高的患者,应警惕胰腺炎的发生[16]。结合COVID-19流行病学特点、《器官移植受者新型冠状病毒感染防治策略与健康管理中国专家指导意见(第一版)》[17]和NIH 建议[18],分析了心脏移植患者治疗过程中的药学监护关注点:心脏移植患者COVID-19重症出现概率更高,避免低氧导致的心功能进一步受损。肝肾功能较正常人低下,应注意替换或调整药物剂量,避免二重用药损伤。奈玛特韦/利托那韦因含有CYP3A强抑制剂利托那韦,与较多免疫抑制剂用药存在相互作用,需个体化调整免疫治疗方案并关注血药浓度,权衡抗排异与抗感染之间的利弊。关注奈玛特韦/利托那韦与基础疾病用药间的相互作用,如降压药和降脂药的选择。警惕奈玛特韦/利托那韦胃肠道相关不良反应,建议预防性给予肠道益生菌,避免继发性消化道感染。必要时给予唑吡坦改善睡眠和精神状态,缓解患者的焦虑紧张情绪,有助于COVID-19的治疗。

多药联合、长期用药的药学服务是药师参与心脏移植患者COVID-19治疗的主要切入点。临床药师应详细了解患者的既往用药史以及疾病控制情况,查阅相关文献,及时给出药物治疗联用方案及剂量的确定,避免抗病毒治疗对基础疾病的进一步损伤。并开展个体化治疗药物监测,最高效的对抗病毒。通过这些合理、有效的药学监护,可以提高心脏移植术后患者感染COVID-19的临床治愈率。