张海霞,陈杏凯,梁培,刘金春,李一辰,刘梦颖,汪思亮,朱怀军,葛卫红

(1.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部,南京 210008;2.南京临床药学中心,南京 210008)

万古霉素自上世纪50年代问世至今,因其持续保持抗革兰阳性菌的强大活性且耐药性低,是临床常用的治疗院内感染、重症感染的不可或缺的抗菌药物之一,尤其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantst staphylococcus aureus,MRSA)导致的皮肤和皮肤结构感染、菌血症和医院内肺炎[1]。国内外有关指南均推荐万古霉素为治疗MRSA感染的一线用药[2-4]。随着国产药物的制作工艺和质量标准逐渐提高[5-6],国产万古霉素的使用也逐渐增多。关于国产和进口万古霉素在临床疗效、安全性和经济性的比较研究亦陆续见有发表[7-16]。但此类研究多为传统临床试验研究,总体样本量小,研究代表性不足。与传统临床试验研究相比,真实世界研究更适用于在普通人群中评价上市后药品的安全性、有效性和经济性[17-18]。因此,该研究方法逐渐得到研究者关注并成为热点,真实世界研究注册项目数量亦逐年增多[19]。本研究拟通过单中心、回顾性真实世界研究,对仿制与原研注射用盐酸万古霉素的有效性、安全性和经济性进行分析比较,以明确两药在实际临床治疗上是否存在差异,为临床用药选择提供参考依据。

1 研究对象与方法

1.1研究对象 本研究纳入南京大学医学院附属鼓楼医院医院信息系统(hospital information system,HIS)系统中符合入选标准的患者信息。

纳入标准:①2013年1月1日-2019年12月31日入住医院;②住院期间使用仿制或原研注射用盐酸万古霉素;③使用前经医生诊断发生感染。

排除标准:①预防性使用万古霉素的病例;②使用万古霉素不足48 h的病例;③可供诊断和评价感染疗效的关键信息缺失的病例。

本研究为单中心、回顾性、真实世界研究,研究方案经南京大学医学附属鼓楼医院医学伦理委员会审核,获得免患者知情同意批准(伦理批件号:2020-063-01),并已在中国临床试验注册中心注册研究(注册号:ChiCTR2100047847)。

1.2方法

1.2.1研究用药品与数据采集

(1)研究用药品与给药方案 依据所使用的万古霉素厂家不同,分为两组,A组:注射用盐酸万古霉素[国内某药厂生产,规格:0.5 g(每瓶50万U)];B组:注射用盐酸万古霉素(国外某药厂生产,规格:每瓶500 mg)。两药初始剂量均为每次0.5～1.0 g,溶解于0.9%氯化钠注射液100～250 mL中,每天2或3次。

(2)数据采集对象的人口统计学信息 病历号、性别、年龄、种族、身高、体质量、基础病史。

(3)住院期间诊疗信息 ①患者入院日期、科室、入院诊断、住院期间及病程记录中的感染诊断名称。②使用的万古霉素的厂家、单次剂量、给药频率、给药方法、溶媒、溶媒量及疗程;③合并使用的其他抗菌药物的通用名、单次剂量、给药频率、给药方法及疗程(如有);④其他干预措施(如手术、机械通气、感染部位引流等)。

(4)治疗前及治疗结束后相关检查信息 万古霉素给药前及停药时患者信息:①与感染相关的症状体征;②生命体征:血压、脉搏、呼吸、体温;③血尿常规结果、血生化结果、血药浓度监测结果。

(5)微生物学检查信息 抗菌治疗前后微生物学检查的标本来源(血液、尿液、痰液、肺泡灌洗液、脑脊液等)、检查方法(细菌培养、真菌培养、药敏试验)、检查结果(是否检测出致病菌、检测出的致病菌菌种、对万古霉素是否敏感)等。

(6)数据采集患者入院的医疗费用信息 包括注射用盐酸万古霉素的药费以及患者住院费、住院总药费。

1.2.2倾向性评分匹配 采用倾向性评分匹配法[11](propensity score matching,PSM)分析患者年龄、性别、万古霉素日剂量、用药前肝功能指标[包括丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase,ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase,AST)、总胆红素(total bilirubin,T-BiL)]、用药前肾功能指标如血肌酐(creatinine,Cre)、感染部位、是否合并其他抗菌药物等,采用近邻法对A组与B组患者进行1：1匹配。

1.2.3分析指标

1.2.3.1临床疗效评估 参照我国《抗菌药物临床试验技术指导原则》[20]的评价标准。①临床治愈:患者在治疗结束后所有入选时的症状、体征均已消失或完全恢复正常,且影像学和实验室检查等非微生物学指标均已恢复正常(某些适应证中,治疗结束后访视时可能仍会观察到一些临床症状或体征,或仍存在一些非微生物学指标的异常。如果上述情况是生理状态下存在的,或其仅提示感染后状态或基础疾病,而不是提示活动的感染,则也可认为是临床治愈)。②临床无效:患者在治疗结束后所有入选时的症状、体征持续或不完全消失或恶化;或者出现了这一疾病的新的症状或体征和(或)使用了其他的针对这一疾病的抗菌治疗措施。

1.2.3.2微生物学疗效评估 参照我国《抗菌药物临床试验技术指导原则》[20]的评价标准,微生物学疗效评价:分为清除、假定清除、未清除、假定未清除。为了分析的需要,清除和假定清除合并计算清除率,即细菌清除率=清除率+假定清除率。具体定义如下,①清除:治疗后来自原感染部位的标本未培养出原感染的致病菌。②假定清除:症状体征的消失使得可培养的材料无法获取(如,痰液、皮肤脓液或分泌物),或者获取标本的方法对于康复的患者而言侵袭性过强,则认为细菌学结果为假定清除。③未清除:治疗后72 h内来自原感染部位的标本培养中仍然培养出原感染的致病菌。④假定未清除:被判断为临床无效的患者,其培养未作或不可能作的情况下,可假定致病菌未清除。

1.2.3.3安全性评估 记录使用万古霉素后发生的所有临床不良事件和异常检验检查结果,并分别统计肾损伤、肝损伤、耳毒性、变态反应及骨髓抑制的发生情况。肾损伤、肝损伤、耳毒性、变态反应及骨髓抑制的具体判断标准如下:(1)肾损伤:相比于治疗前,治疗后出现血清Cre增加44.2 μmol·L-1或升高超过50%,治疗期间或治疗后开始使用肾脏替代治疗。(2)肝损伤:相比于治疗前,治疗后出现以下任一情况①ALT或AST≥5 ULN(正常值上限);②碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)≥2 ULN;③ALT或AST≥3 ULN且T-BiL≥2 ULN。(3)耳毒性:相比于治疗前,治疗后出现暂时的或永久性的耳鸣、听力减退、听觉丧失。(4)过敏反应:治疗后出现皮疹、瘙痒、荨麻疹、多形性红斑、红人综合征、约翰逊综合征、血管性水肿、中毒性表皮坏死、表皮脱落性皮炎、发热包括药物热及变态反应。(5)骨髓抑制:治疗前未出现骨髓抑制(0度),治疗后出现Ⅰ-Ⅳ度骨髓抑制,则视为发生骨髓抑制。具体判断标准见表1。

表1 骨髓抑制的判断标准Tab.1 Criteria for myelosuppression

1.2.4经济学评价 将A药或B药的平均总费用作为成本确认(C),将临床治愈率作为健康产出(E),采用成本-效果分析方法(cost-effectiveness analysis,CEA)对两组进行经济学评价,C/E结果低者表示该药经济学较高。

2 结果

2.1倾向性评分匹配结果 经倾向性评分匹配,共匹配成功2 654对,匹配后两组患者除血流感染外,其余变量在两组间差异无统计学意义。见表2。

表2 倾向性评分匹配前后患者一般资料Tab.2 General data of patients before and after PSM

2.2匹配后疗效评价

2.2.1临床疗效比较 匹配后,A组与B组的临床治愈率分别为66.76%和67.37%,B组疗效略高于A组,但两组比较差异无统计学意义。见表3。

表3 匹配后两组患者临床治愈率比较Tab.3 Comparison of clinical cure rates between the two groups of patients after PSM

2.2.2微生物学疗效比较 对治疗前行细菌学培养且培养结果为金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌的患者,评估其治疗后的微生物学疗效。采用细菌清除率对微生物学疗效进行评估,A组细菌清除率略低于B组,但差异无统计学意义。见表4。

表4 匹配后两组患者微生物学疗效评估比较Tab.4 Comparison of microbiological efficacy evaluation between the two groups of patients after PSM of patients

2.3匹配后两组血药浓度比较 统计A组和B组血药浓度,匹配后两组总体血药浓度结果差异有统计学意义。以万古霉素血药浓度(TDM)与达到目标浓度(10～20 mg·L-1) 的情况评估两组万古霉素血药浓度达标情况,两组达标率分别为42.6%和42.0%。见表5。

表5 匹配后两组万古霉素血药浓度比较Tab.5 Comparison of the plasma concentration of vancomycin between two groups after PSM

2.4匹配后两组安全性评价 A组共发现可疑药品不良事件193例,发生率为7.27%;B组共发现187例,发生率为7.05%。A组药品不良事件发生率略高于B组,但两组比较差异无统计学意义。见表6。

表6 匹配后两组总体药品不良事件比较Tab.6 Comparison of overall adverse drug events between the two groups after PSM

进一步比较两组发生变态反应、肝损伤、肾损伤、耳毒性以及骨髓抑制的情况,差异无统计学意义。结果见表7。

表7 匹配后两组具体不良事件比较Tab.7 Comparison of specific adverse events between two groups after PSM n(%)

2.5经济学评估 对匹配后的A组与B组治疗时长、人均万古霉素费用、万古霉素日均费用及人均抗菌药物费用进行比较,结果表明两组治疗时长差异无统计学意义,但治疗费用(人均万古霉素费用、万古霉素日均费用及人均抗菌药物费用)差异有统计学意义,B组费用高于A组。结果见表8。

表8 匹配后两组药物经济学评估结果Tab.8 Pharmacoeconomic evaluation results of two groups after PSM

采用成本效果分析方法对两组进行经济学评价,结果表明,无论是以万古霉素人均总费用(C1)作为成本还是抗菌药物人均总费用(C2)作为成本进行确认,A组成本/效果比值均低于B组,说明A组经济学优于B组。结果见表9。

表9 两组成本效果分析比较Tab.9 Comparison of cost-effectiveness analysis between two groups

药物经济学研究中采用的数据具有不确定性,会使分析效果产生偏差,故需进行敏感性分析来验证不同假设对于分析结果的影响程度。结果显示,敏感性分析与成本-效果分析结果一致。见表10。

表10 敏感性分析结果Tab.10 The results of sensitivity Analysis

3 讨论

本研究所纳入的注射用盐酸万古霉素仿制药为浙江某制药厂生产。于童等[6]针对不同产家注射用盐酸万古霉素质量评价研究表明,该厂生厂的注射用盐酸万古霉素不仅符合我国药品标准,也符合日本药局方、英国药典和美国药典标准。从既往关于该国产药与进口药在临床疗效、安全性比较研究[7-14]来看,国产药的临床疗效和安全性与进口药相当。本研究通过对临床医疗大数据的分析,进一步证实该仿制药与原研药疗效和安全性无差异,具有一致性;同时采用成本-效果法证明该药在当前价格体系下,经济学上优于原研药,可减轻患者经济负担。

本研究结果显示仿制药与原研药的不良事件发生率分别为7.27%和7.05%,低于国内其他文献报道[9-10],这可能与所采取的研究方法不同有关。本研究采用的是回顾性研究方法,该方法对于以症状表现为主的不良事件的判断多依赖于病历书写的及时性和完整性,且与用药前后检验检查结果的及时性有关;而文献采用的是前瞻性对照研究,研究者可通过跟踪随访患者获取到准确的数据资料且可通过干预控制研究质量。这也提示,基于真实世界的回顾性研究方法存在一定缺陷,可能会导致药品安全性评价结果被低估。

此外,本研究纳入研究的样本量虽较大,但仍为单中心、回顾性研究,存在一定的局限性。为进一步评价注射用盐酸万古霉素仿制药的有效性和安全性,未来将在不同地区不同医院开展多中心、更大样本量的真实世界研究,或进行多中心、前瞻性研究,并根据不同感染部位、病原菌以及血药浓度达标情况等方面进行深入分析和评价,以更全面地评估仿制药的临床效果。