王璐,魏安华,曾露,桂玲,贡雪芃,刘东

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,武汉 430030)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一种全球性慢性疾病,当单独或合并超重、高血压等风险因素,发生血管并发症风险更高,如心血管疾病(cerebrovascular disease,CVD)、肾脏疾病和眼病等。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter2 inhibitor,SGLT-2i)是一类新型口服降糖药,作用机制是通过抑制近曲肾小管葡萄糖的重吸收而使葡萄糖从尿液排出降低血糖水平[1]。临床试验显示,SGLT-2i和胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1,GLP-1 receptor agonists,GLP-1RA)有益于T2DM患者心血管(cerebrovascular,CV)风险管理,故美国糖尿病协会(American Diabetes Association,ADA)[2]和美国心脏病学会(American College of cardiology,ACC)[3]的治疗指南推荐SGLT-2i或GLP-1RA用于T2DM合并CVD或二甲双胍控制不充分的CVD高风险患者。2017年9月恩格列净(Empagliflozin,EMPA) 获批上市,可单药或与二甲双胍、磺酰脲类药物联合使用,控制T2DM患者的血糖。临床试验[4]结果显示,恩格列净在已确诊T2DM合并CVD患者显著的心血管获益,展现出较好的应用价值,但由于上市时间较短,且现有研究多比较恩格列净与安慰剂的疗效及安全性,尚缺乏更全面的药物临床获益和风险信息。

快速卫生技术评估(rapid health technology assessment,rHTA)是指在较短时间内对药品等卫生技术的特性、临床有效性、安全性、经济性和社会属性进行全面系统的评价,为决策者提供合理选择卫生技术的科学信息和决策依据[5]。随着恩格列净在临床中的推广应用,本文基于rHTA方法,快速评价恩格列净治疗2型糖尿病的安全性、有效性和经济性,以期为临床药物治疗选择提供参考。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准 (1)研究对象:成年T2DM患者伴或不伴CVD。(2)干预措施:恩格列净单药或联合其他常规用药治疗,用法用量不限。(3)对照组措施:给予安慰剂或其他阳性对照药单药或联合其他常规药物治疗,用法用量不限。(4)结局指标:有效性指标包括①糖化血红蛋白 (hemoglobin A1c,HbA1c) 降低水平/HbA1c达标率(<7%)、②空腹血糖( fasting plasma glucose,FPG) 降低水平、③体质量、④收缩压(systolic blood pressure,SBP)/舒张压(diastolic blood pressure,DBP)、⑤全因死亡率;安全性指标包括⑥总体不良事件发生率、⑦低血糖发生率、⑧主要心血管事件(major adverse cardiovascular outcomes,MACE)、⑨感染风险(生殖系统感染、泌尿系统感染)、⑩骨折、肾功能变化、血清电解质水平;经济学指标包括成本-效用分析、质量调整生命(quality-adjusted life-years,QALYs)、增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER)。(5)研究类型:HTA报告、系统评价(systematic review,SR)/Meta分析、药物经济学研究。

1.1.2排除标准: ①SGLT-2i类药物作为整类药物合并分析,无法获取恩格列净数据。②重复发表的文献。③数据缺乏或无法获取全文的文献。④研究对象或对照组类型不符。

1.2检索策略 计算机检索数据库包括PubMed、Embase、the Cochrane Library、中国知网(China National Knowledge Internet,CNKI)、万方数据库、维普中文科技期刊数据库、国内外HTA等各大卫生技术评估网站及相关数据库,检索恩格列净治疗T2DM的SR/Meta分析,经济学研究及HTA报告。英文检索词包括:type 2 diabetes mellitus、sodiumglucose cotransporter 2 inhibitor、SGLT-2 inhibitor、empagliflozin,systematic review、meta-analysis、economic、cost、cost analysis、cost-effectiveness ;中文检索词包括:2型糖尿病、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、恩格列净、系统评价、Meta分析、荟萃分析、经济学、成本、费用。检索时限从建库起至2022年11月30日。

1.3文献筛选与资料提取 由2位评价者根据纳入和排除标准独立筛选文献并提取资料和数据,并进行交叉核对,共同决定纳入的文献。如遇分歧通过讨论或咨询第3位评价者意见决定。按预先设计的资料提取表提取资料和数据,包括纳入人群、样本量、干预措施、结局指标和结论等。

1.4文献质量评价 对HTA报告按照国际卫生技术评估组织协会(International Network of Agencies for Health Technology Assessment,INAHTA)制定的HTA checklist[6];对SR/Meta分析采用A measurement tool to assess systematic reviews 2(AMSTAR 2)量表[7];对经济学研究采用Consolidated health economic evaluation reporting standards(CHEERS)量表进行评价[8]。

1.5数据处理 采用定性描述方法,汇总纳入的HTA报告、SR/Meta分析和药物经济学研究的结论,根据研究类型,分析得出研究结果。

2 结果

2.1文献筛选流程及结果 初检后获得文献954篇,经逐层筛选后,最终纳入文献23篇,其中HTA报告3篇[9-11],系统评价/Meta分析10篇[12-21],药物经济学研究10篇[22-31]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2纳入研究的基本特征与质量评价 纳入3篇HTA报告的基本特征和质量评价见表1-2,结果显示2篇加拿大卫生技术评估局(Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health,CADTH)[9,11]HTA和1篇英国国立卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Care Excellence,NICE)[10]HTA报告质量良好。

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表1 纳入HTA报告的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included HTA reports

表2 纳入HTA报告的质量评价Tab.2 Quality evaluation results of HTA report

纳入的10篇SR/Meta分析的基本特征和质量评价见表3,表4,由表4可知,本研究纳入的Meta分析总体质量显示,1篇文献在关键“条目2”存在缺陷,1篇文献在关键“条目7”存在缺陷,整体而言,8篇高质量,2篇低等质量的Meta分析文献,总体研究质量良好。

表3 纳入系统评价/Meta分析的基本特征Tab.3 Basic characteristics of included systematic review/Meta-analysis

表4 纳入系统评价/Meta分析的质量评价结果Tab.4 Quality evaluation results of included systematic review/Meta-analysis

纳入的经济学研究共10篇,基本特征和质量评价见表5,表6,总体研究质量尚可。

表5 纳入药物经济学研究的基本特征Tab.5 Basic characteristics of included pharmacoeconomics researchs

表6 纳入药物经济学研究的质量评价结果Tab.6 Quality evaluation results of included pharmacoeconomics research

2.3有效性评价 共3篇HTA报告和10篇SR/Meta分析评价恩格列净治疗2型糖尿病的有效性。

2.3.1HbA1c水平和HbA1c达标率 2篇[10,11]HTA报告和4篇SR/Meta[13-14,16-17]分析结果显示,与安慰剂相比,恩格列净10 mg[(WMD)=-0.61,95%CI=(-0.66,-0.55)]和25 mg组[WMD=-0.63,95%CI=(-0.69,-0.57)]均可显著降低HbA1c水平(P<0.000 1),显著提高HbA1c达标率[RR 2.20,95%CI=(1.68,2.87),(P<0.000 1)];与二肽基肽酶-4抑制剂(dipeptidyl peptidase-4 inhibitors,DPP-4i)相比,25 mg恩格列净[WMD=-0.11,95%CI=(-0.22,0.00),P=0.04]单药显著优于100 mg西格列汀或5 mg利格列汀[13-14]。HTA[14]报告显示恩格列净10 mg或25 mg降低HbA1c水平不及卡格列净300 mg。

2.3.2空腹血糖(FPG)降低水平 1篇[11]HTA和3篇SR/Meta[13-14,17]考察FPG降低水平,10 mg[WMD=-1.38,95%CI=(-1.53,-1.23)]和25 mg恩格列净单药或联合治疗[WMD=-1.65,95%CI=(-1.91,-1.4)](P<0.000 1)降低FPG水平方面均显著优于安慰剂组[17]。与其他降糖药物比较,恩格列净25 mg联合二甲双胍[WMD=-0.68,95%CI=(-0.86,-0.50)](P<0.000 01)显著优于格列美脲(1～4)mg;恩格列净10 mg和25 mg单药治疗或联合二甲双胍均优于100 mg西格列汀或5 mg利格列汀[14]。HTA[11]报告显示恩格列净10 mg或25 mg显著降低空腹血糖不及卡格列净300 mg。

2.3.3体质量变化 2篇[10-11]HTA报告和4篇SR/Meta[13-14,16-17]考察体质量影响,与安慰剂相比,恩格列净10 mg[WMD=-1.86 kg,95%CI=(-2.06,-1.67)]和25 mg[WMD=-1.95 kg,95%CI=(-2.11,-1.78)]治疗后体重显著降低(P<0.000 1);减轻患者5%以上体重比例[RR=4.52,95%CI=(3.66,6.08)]明显高于安慰剂(P<0.000 1)[17]。与100 mg西格列汀或5 mg利格列汀相比,恩格列净10 mg组[WMD=-2.38 kg,95%CI=(-2.74,-2.02),(P<0.000 01)]和25 mg[WMD=-2.63 kg,95%CI=(-3.00,-2.27),P<0.000 01]单药治疗后体质量均显著降低。与二甲双胍相比,恩格列净10 mg组[WMD=-1.01,95%CI=(-1.73,-0.29),(P=0.006)]和25 mg组[WMD=-1.11,95%CI=(-1.83,-0.39),(P=0.002)]单药治疗组体质量变化显著低于二甲双胍组[14]。

2.3.5全因死亡率 2篇[9,11]HTA和4篇SR/Meta[14,16,19-20]分析全因死亡率,恩格列净10 mg和25 mg组的全因死亡率显著低于安慰剂组[OR=0.66,95%CI=(0.54,0.81](P<0.001),但排除EMPA-REG结果试验后进一步分析发现SGLT-2i[OR=1.06,95%CI=(0.68,1.63),P=0.80]或恩格列净[OR=0.75,95%CI=(0.25,2.24),P=0.60]与安慰剂相比差异无统计学意义[16]。在T2DM合并心血管疾病或高风险因素人群中,恩格列净组[HR=0.68,95%CI=(0.57,0.82)]在降低患者全因死亡率方面明显优于安慰剂[19]。网状meta[20]间接比较和HTA[11]提示恩格列净、达格列净和卡格列净在全因死亡率方面差异无统计学意义。

2.4安全性评价

2.4.1总体不良事件发生率 1篇[14]Meta分析结果显示,恩格列净10 mg和25 mg组与其他类型口服降糖药相比,总体不良事件发生率相似。

2.4.2低血糖发生率 1篇HTA[11]2篇SR/Meta[14,17]分析低血糖发生率,结果显示恩格列净10 mg和25 mg组低血糖发生率与安慰剂组相似。HTA[11]报告恩格列净10 mg低血糖风险低于卡格列净100 mg。

2.4.3主要心血管事件 2篇[9,11]HTA和4篇SR/Meta[16,19-21]考察心血管事件的影响。2篇HTA[9,11]和SR/meta[20-21]分析结果显示,恩格列净10 mg和25 mg较安慰剂显著降低MACE事件[HR=0.86,95%CI=(0.74,1.00)]、心衰住院风险[HR=0.68,95%CI=(0.59,0.78)]和心血管死亡率[RR 0.61,95%CI=(0.49,0.77)],且SGLT-2i之间无显著性差异;恩格列净在降低致命或非致死心肌梗死、中风和心房纤颤方面与安慰剂无统计学差异。2021年[20]网状Meta分析,恩格列净在降低心血管死亡率与卡格列净和达格列净无统计学差异。

2.4.4泌尿系统和生殖系统感染 2篇[10,11]HTA和4篇SR/Meta[14-17]分析泌尿系统和生殖系统感染发生率,与安慰剂或其他口服降糖药相比,恩格列净10和25 mg不增加泌尿系统感染风险,但显著增加生殖系统感染风险[RR=2.59,95%CI=(1.8,3.71),P<0.000 01][17]。HTA[11]显示各种SGLT-2i生殖系统感染风险无显著性差异。常规剂量下恩格列净较达格列净显著降低尿路感染风险[OR=0.79,95%CI=(0.64,0.97)][11,15]。

2.4.5骨折 HTA[11]和meta[18]分析结果显示,与安慰剂相比,恩格列净与骨折的发生率无关[OR=0.87,95%CI=(0.69,1.10)]。HTA[11]提示SGLT-2i之间无显著性差异。

2.4.6肾结局风险 1篇[11]HTA和3篇SR/Meta[14,19,21]考察了肾结局风险,meta[21]分析结果显示,与安慰剂相比,恩格列净10和25 mg[HR=0.53,95%CI=(0.41,0.68)]显著降低肾功能减退风险。钟小燕等[14]Meta分析结果显示,恩格列净组10和25 mg患者eGFR水平显著高于其他类口服降糖药[WMD=2.87,95%CI=(1.96,3.79),P<0.000 01]。HTA[11]报告显示,恩格列净较卡格列净[OR=0.48,95%CI=(0.29-0.82)]和达格列净[OR=0.38,95%CI=(0.28-0.51)]显著减低肾脏复合事件,在急性肾损害和肾衰竭方面,SGLT-2i之间无显著性差异。

2.4.7血清电解质水平 meta[12]分析结果显示,恩格列净10[WMD=0.04 mmol·L-1,95%CI=(0.02,0.07)]和25 mg组[WMD=0.07 mmol·L-1,95%CI=(0.04,0.09)]血清镁水平显著高于安慰剂,在血清钙、磷酸钠和钾离子水平方面与安慰剂组差异无统计学意义;恩格列净25 mg组在血清钠水平显著高于安慰剂组[WMD=0.31 mmol·L-1,95%CI=(0.04,0.58)],恩格列净10 mg组与安慰剂相似。

2.5经济学评价 经济学评价共纳入HTA1篇[10]和文献10篇[22-31],来源于中国、加拿大、美国、英国、希腊、丹麦、日本、意大利研究,均采用成本-效用分析方法,研究人群主要包括T2DM伴或不伴CVD,对照药物包括安慰剂、其他SGLT-2i、GLP-1RA和DPP-4i。2017年英国HTA[10]报告结果发现,单药治疗成本-效益评估结果显示,25 mg恩格列净1977英镑/QALY和10 mg恩格列净4724英镑/QALY优于100 mg西格列汀6040英镑/QALY;与格列齐特、吡格列酮和瑞格列奈相比,不具成本-效益。2021年[29]从医疗保健系统的角度出发,针对T2DM不伴CVD二甲双胍控制不佳的人群,建立IQVIA糖尿病模型分析生命周期内恩格列净与格列美脲的成本-效用,结果显示与格列美脲联合二甲双胍相比,恩格列净联合二甲双胍减少心血管和肾脏事件获得更多质量调整生命年(QALYs,0.317)以及更少的成本。2篇[25-26]研究针对T2DM患者,从医疗保健支付方的角度出发,分别比较恩格列净与西格列汀、口服司美格鲁肽成本-效果,结果显示与西格列汀相比,恩格列净增量成本-效用比(ICER)为6967/QALY,与口服司美格鲁肽14 mg相比,恩格列净25 mg具有成本-效用。针对T2DM伴CVD患者[22-24,27-28,30-31],从医疗保健系统及支付方角度出发,分别比较恩格列净与标准治疗、达格列净、卡格列净、西格列汀、沙格列汀及利钠鲁肽的成本-效用,结果显示,与卡格列净、达格列净和标准方案相比,恩格列净具有较低成本以及更多QALYs;与西格列汀及沙格列汀相比均具有成本-效用;与利钠鲁肽相比,恩格列净延长0.211QALYs。

3 讨论

本文共纳入3篇HTA报告和10篇SR/Meta分析对恩格列净治疗T2DM的有效性和安全性进行综合评价,HTA报告和SR/Meta分析在有效性、安全性及经济性方面结果较一致。有效性方面,恩格列净无论单独还是联合使用,与安慰剂相比均具有良好的血糖控制效果,同时可显著降低血压和体质量,降低全因死亡率,且与格列美脲、DPP-4i相比,在控制血糖、降低血压和体质量方面具有显著优势。安全性方面,恩格列净与安慰药或其他口服降糖药相比,总体安全性相近,优势在于显著降低MACE及心力衰竭发生风险,对心肌梗死、卒中和心房纤颤无显著性差异,也可显著降低肾脏复合事件发生风险,给T2DM患者心血管和肾脏带来获益。需要关注的是恩格列净增加生殖系统感染风险和影响电解质水平。2019年加拿大HTA[11]报告SGLT-2i同类药物间接比较结果,恩格列净在控制血糖和血压方面不及卡格列净,但低血糖风险和肾脏复合事件发生风险低于卡格列净,其他绝大多数治疗指标无显著性差异。尽管目前有部分文献报道恩格列净可能增加膀胱癌以及酮症酸中毒风险,但这类不良反应影响因素较多且发生率较低,因此不纳入本次安全性评价指标范畴,需要进一步真实世界研究来阐明这种关联[32]。

经济性分析方面,国内外研究显示恩格列净具有经济学获益,尤其是对于合并心血管疾病或风险的人群,恩格列净可降低肾脏、心血管和死亡风险,较格列美脲、西格列汀和口服司美格鲁肽14 mg均具有经济性。极少数SGLT-2i之间对比结果,2017年英国NICE[10]HTA报告中卡格列净100 mg成本效益估值高于25或10 mg恩格列净和达格列净,国内外在药物成本和医疗政策方面均有不同,SGLT-2i的3种药物已于2019年进入我国医保目录,目前价格降幅较大,且随后恩格列净又纳入我国药品集中采购目录,且各种降糖药也先后进入医保或集采目录,现有文献不能完全反映出最新的经济学,此为本研究局限性之一,有必要基于最新的数据进行重新评估,开展基于中国医疗体系的药物经济性研究。

综上所述,恩格列净单药或联合治疗2型糖尿病可有效控制血糖、减轻体质量、降低血压,减少心血管和肾脏事件发生风险,适合伴有心血管疾病或和肾脏病风险的人群,总体安全性良好,但用药过程中需警惕生殖系统感染和电解质水平异常。尽管恩格列净对患癌和酮症酸中毒风险尚无一致性结果,仍需关注,待进一步评估。国内外经济性提示恩格列净具有一定优势,但尚缺乏基于国内最新数据开展的经济学评估。本文存在一定的局限性:(1)纳入研究仅做定性描述性分析,纳入文献的语言标准仅限于中文和英文,结果一定程度上可能存在偏倚;(2)SR/Meta分析均基于随机对照试验,未包含观察性研究,尚未充分体现恩格列净在真实世界中的临床效果,今后可考虑将观察性研究纳入系统评价,全面了解恩格列净在T2DM治疗中的获益与风险。(3)因国内外政策的变化,经济性方面现有文献不能完全反应出最新的经济学。