行浩然,张曦,丁文静,张盈盈,鲍天昊

(昆明医科大学附属精神卫生中心,云南省精神病医院老年科,昆明 650224)

精神分裂症是最严重的精神障碍性疾病之一[1],影响着全球2.1亿人[2]。研究发现,女性精神分裂症患者住院人数、住院时间与治愈率与男性患者基本一致[3]。此外,在首次发病后的10年内,女性患者的疗效及预后与男性基本相同[4]。男性患者的阴性症状和认知症状更严重,社会功能更差,女性则在情感症状和自残自杀行为方面更严重[5]。然而,目前有关抗精神病药物治疗的文献主要以男性受试者为主,并且未考虑到患者性别的差异[6],因此这种治疗方案并不适用于女性患者。作者在本综述中将详细论述男女精神分裂症在用药方面的差异,包括处方差异、药动学差异以及疗效和副作用的差异,并针对女性不同生命阶段(绝经前、妊娠期、哺乳期、绝经期)的用药提供建议。

1 精神分裂症患者处方的性别差异

从药物依从性的角度来看,体质量增加可能导致女性患者不愿坚持服药[7]。因此,在给女性患者开具处方时,应尽量避免使用会引起过多体质量增加的药物,如氯氮平,氯氮平是导致体质量增加最明显的抗精神病药物[8]。一项研究显示,女性患者常被开具喹硫平和阿立哌唑,男性患者更常被开具氯氮平和奥氮平[9]。此外,女性患者更常在服用抗精神病药物的同时服用抗抑郁药、心境稳定剂等药物[10]。

2 精神分裂症患者药动学的性别差异

女性与男性相比,身形较小,血容量较少,体内脂肪储存较多,因此亲脂的抗精神病药物更容易积聚在脂肪中[11]。女性的胃肠转运速度较慢,肾脏的代谢速度较慢,药物的半衰期因而延长[3]。这些因素导致女性的药物利用率更高,药物消除速率更慢,血液中药物的浓度更高,从而也增加了药物的副作用。研究表明,在12种抗精神病药物中,女性的药物浓度在11种药物中都比男性高,其中氯氮平和奥氮平的差异最大,喹硫平是唯一女性的血药浓度低于男性的药物[7]。

抗精神病药物主要通过CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6和CYP219C等同工酶进行代谢,雌激素通过调节这些同工酶来改变药物的血药浓度[12]。CYP1A2负责代谢氯氮平和奥氮平等药物,而雌激素可以抑制CYP1A2的活性,导致女性体内氯氮平和奥氮平的血药浓度升高[13]。CYP3A4负责代谢喹硫平、齐拉西酮、哌罗匹隆和布南色林等药物,女性体内CYP3A4的表达水平高于男性,降低了女性体内这些药物的血药浓度[7]。CYP2D6负责代谢阿立哌唑、氟哌啶醇和利培酮等药物,在女性体内CYP2D6的活性比男性高20%,降低了女性体内这些药物的血药浓度[14]。CYP219C负责代谢氯氮平等药物,其在女性体内的活性较低,这些药物的血药浓度因此升高[15](表1)。

表1 女性常用抗精神病药物主要代谢酶Tab.1 Major metabolic enzymes of commonly used antipsychotic drugs in women

3 精神分裂症患者疗效的性别差异

患有精神分裂症的女性通常在较晚的年龄发病,并且在病程的前3年内对抗精神病药物的疗效较好,治愈率也较高,然而,随着时间的推移,这种较好的疗效会逐渐降低,并趋于接近男性患者[4]。在中枢神经系统中,雌激素通过增加多巴胺D2受体的敏感性,提高抗精神病药物的疗效[13]。研究提示,在服用相同剂量的奥氮平的情况下,女性只需要男性剂量的一半,就能够达到相同的多巴胺D2受体抑制效果[13]。研究表明,女性在雌激素水平较低的时期更容易患上精神疾病[16]。当绝经期雌激素水平下降时,精神疾病的患病率和复发率增加,而当雌激素水平较高时,如妊娠期,精神症状会减轻[17]。因此,使用雌激素辅助治疗可以提高抗精神病药物的疗效,并可以减小药物的剂量,从而减少副作用[4]。

4 精神分裂症患者药物副作用的性别差异

一项研究指出,女性和多药物联用是产生严重副作用的两个主要风险因素,且多药物联用的情况在女性中也更为常见[7]。此外,女性患者更容易患有与抗精神病药物相关的代谢综合征,如肥胖、高血压和高血糖[18]。神经系统方面,女性患者更容易患有帕金森病和静坐障碍[14]。循环系统方面,女性患者更容易出现QTc间期延长的情况[14]。血液系统方面,女性患者更容易出现粒细胞缺乏症[19]。内分泌系统方面,女性患者更容易出现高催乳素血症,而高催乳素血症可能导致骨密度下降,增加患骨质疏松症和骨折的风险[20]。此外,女性患者患乳腺癌的风险也更高[18]。

5 绝经前精神分裂症女性的药物治疗

研究表明,绝经前的女性更容易患上高催乳素血症,因此在选择抗精神病药物时,应优先考虑不会增加催乳素水平的药物[13]。阿立哌唑是一个很好的选择,因为它不会导致体质量增加和催乳素水平升高[3]。相反,氨磺必利会增加体质量和催乳素水平,因此不是女性的最佳治疗药物[3]。在月经周期内进行药物剂量调整,例如在经期前调整抗精神病药物的剂量,可能会对患者有更好的疗效[19]。绝经前女性的药物血药浓度通常比男性高,喹硫平除外,因此在绝经前女性中,大多数抗精神病药物的起始剂量应小于男性,尤其是氯氮平和奥氮平[12](见表2)。

表2 女性精神分裂症患者各年龄阶段治疗药物建议Tab.2 Treatment drug recommendations for female schizophrenics at different ages

6 妊娠期及哺乳期精神分裂症女性的药物治疗

精神分裂症被认为是一种神经发育障碍[21]。在神经发育过程中,神经元细胞经历细胞增殖、分化和迁移等过程,最终形成大脑的结构和功能[22]。合成多巴胺的神经元在妊娠早期就开始生成,而合成γ-氨基丁酸和谷氨酸的神经元则在妊娠晚期生成[21]。过去的研究表明,在妊娠期间使用阿立哌唑会增加后代患神经发育障碍的风险,而其他一些常用的抗精神病药物(如奥氮平、喹硫平、利培酮等)并没有明显增加后代患神经发育障碍的风险[23]。

在妊娠和哺乳期间,使用抗精神病药物可能会增加新生儿出现畸形的风险,因此在使用这些药物时需要谨慎[24]。在妊娠和哺乳期间使用抗精神病药物时,通常采用单一药物进行治疗,多药联用可能会导致更多的并发症,特别是心境稳定剂和抗抑郁药[19],并且应停用除抗精神病药物外的其他药物[25]。研究指出,对于需要在妊娠和哺乳期间进行抗精神病药物治疗的女性,建议维持原先相同的药物剂量,以防止症状复发[26]。一项研究显示,奥氮平是妊娠期间最常开具的抗精神病药物[19]。利培酮可能会对胎儿产生潜在的运动系统副作用,因此不推荐在孕妇中使用[27]。氯氮平有粒细胞缺乏症和癫痫发作等副作用,不建议在妊娠期使用[28]。此外,妊娠期间使用抗精神病药物会增加患糖尿病的风险,药物剂量越大,患糖尿病的风险也越高[29]。研究表明,在妊娠期间使用增重风险较低的抗精神病药物可能会降低患糖尿病的风险[30]。因此,应当监测妊娠期患者的血糖、胆固醇、三酰甘油等指标,以预防糖尿病的发生和发展[18]。

哺乳期方面,有研究鼓励妇女在服药期间进行母乳喂养,但正在使用氯氮平的母亲除外[7]。虽然所有抗精神病药物都会转移到母乳中,但传给婴儿体内的活性成分相对较少,其中氨磺必利的转移比例最低,其次是氯氮平和氟哌啶醇[31]。目前对于在服用抗精神病药物期间哺乳的安全性研究不足,出于安全考虑,也有文献不推荐母乳喂养[32]。因此,目前对于精神分裂症患者在服药期间是否可以母乳喂养尚无定论。如果希望哺乳且无法停药,应在母乳喂养后或婴儿入睡前服药,以尽量减少抗精神病药物对婴儿的影响[19](表2)。

7 绝经期精神分裂症女性的药物治疗

随着年龄的增长,老年人的组织结构和生理功能会逐渐衰退,从而导致药物吸收和代谢发生改变,使他们更容易出现药物不良反应,这种影响尤其在老年女性中更明显[33]。因此,研究建议将70岁以上的患者按年龄分组,大幅减小药物剂量,氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平等药物的剂量应不超过年轻患者剂量的一半[34]。老年患者应从小剂量开始给药,并根据病情逐渐增加剂量,直到疗效满意且不出现副作用为止[35]。应避免使用具有QTc间期延长风险的药物,例如齐拉西酮和氟哌啶醇[19]。同时,应避免使用会提高催乳素水平的药物,如氨磺必利和利培酮,而选择保留催乳素水平的药物,如阿立哌唑、喹硫平、奥氮平和氯氮平[36]。阿立哌唑可以成为绝经后妇女的首选药物,而喹硫平、奥氮平和氯氮平的副作用风险较高,可作为备选药物。此外,还应密切监测老年患者的体质量、骨密度、血糖、三酰甘油和胆固醇等指标,以降低副作用的发生风险[36]。

一项研究提示,可以考虑在绝经前加用雌激素,以改善抗精神病药物的疗效,减少精神症状并缓解绝经期的不适,也可以选择更适合长期使用的选择性雌激素受体调节剂,例如雷洛昔芬[37](表2)。

8 总结

目前,许多药物指南在关于精神分裂症患者用药方面的建议中忽略了性别差异的考虑。这些指南往往以男性患者为主要试验对象,因此基于这些指南给女性患者进行用药指导是不合理的。事实上,药动学差异导致女性患者药物的血药浓度较高,进而引发更严重的副作用,包括体质量增加、锥体外系副作用、QTc间期延长、妊娠期糖尿病以及高催乳素血症等。因此,在确保疗效的前提下,需要降低除喹硫平外其他抗精神病药物的剂量,以减少女性患者的不良反应。此外,应尽量避免使用可能导致催乳素水平升高的药物,例如氨磺必利。考虑到体质量增加会对女性患者的药物依从性产生影响,应尽量避免给予女性患者体质量增加较多的药物,如氯氮平。女性在生命的不同阶段,最佳的治疗药物和剂量是不同的。对于绝经前女性,更易出现高催乳素血症。因此,在选择治疗药物时,应优先考虑使用那些不会升高催乳素水平的抗精神病药物。在这一阶段,阿立哌唑可能是最适合患者的药物选择,因为它不容易导致体质量增加,也不会提高催乳素水平。相比之下,氨磺必利会使催乳素水平升高,并且会导致更多的体质量增加,所以不是绝经前女性的最佳治疗药物。奥氮平、喹硫平和氯氮平可以作为备选药物在这一时期使用。对于妊娠期患者,应尽量不使用抗精神病药物,如无法避免,应采取单一疗法,来避免更多的并发症。妊娠期间服用抗精神病药物,患糖尿病的风险会增加,因此应使用体质量增加风险较低的抗精神病药物,以降低患糖尿病的风险,同时应避免较高的药物剂量,定期进行血糖监测。对于需要在妊娠和哺乳期间进行抗精神病药物治疗的女性,建议维持原先相同的药物剂量,以防止症状复发。奥氮平是妊娠期最常开出的抗精神病药物,阿立哌唑可作为备选药物。利培酮和氯氮平因其严重的副作用,不建议在妊娠期服用。在哺乳期间,是否可以在服药期间进行母乳喂养尚未有定论,但不推荐服用氯氮平的患者进行母乳喂养。对于哺乳期患者,奥氮平可能是首选药物,而氨磺必利和氟哌啶醇在药物转移至母乳方面的比例较低,可以作为备选药物。如果需要进行母乳喂养,应在喂养后或婴儿入睡前服药,以尽可能减小药物对婴儿的影响。对于老年女性患者,应显著减少抗精神病药物的剂量,从小剂量开始给药,根据病情逐渐增加剂量,直到疗效满意且不出现副作用为止。应避免使用副作用风险较高的药物,如齐拉西酮、氟哌啶醇、氨磺必利和利培酮。阿立哌唑可能是老年女性患者的首选药物,而喹硫平、奥氮平和氯氮平可作为备选药物。此外,在接近绝经期时,使用雌激素或选择性雌激素受体调节剂治疗可以改善抗精神病药物的疗效,并减轻精神病症状。

在女性患者的各年龄阶段,都应定期对患者进行血糖、三酰甘油、胆固醇、催乳素等指标的监测,定期监测患者的血药浓度并依据浓度调整剂量,以最大程度的减少药物副作用。未来针对女性精神分裂症患者药物治疗的研究,首要目标应是确定女性患者在不同生命阶段最适合的抗精神病药物种类和具体剂量。