阿丽雅·塔依尔　王护国

【摘要】 甲状腺癌是女性最常见的一种内分泌肿瘤，由于其发病率的快速上升和患病人群的日益年轻化，使得甲状腺癌已成为一个地区甚至世界范围内的研究热点；而乳腺癌仍是女性恶性肿瘤之首，其筛查和治疗是临床工作的关键。医疗水平的不断成熟和人们对疾病监测与预防意识的增强，一方面使得恶性肿瘤患者术后寿命延长和生活质量提高，另一方面也大大增加了继发肿瘤的风险。由于甲状腺和乳腺均受神经内分泌轴的调控，因此两者的发生和发展可能存在着相同的致病因素。本文对甲状腺癌与乳腺癌在激素、自身免疫性抗体、肥胖、基因、放射等方面存在的共同致病因素及机制进行了综述和讨论，进一步探讨甲状腺癌与乳腺癌之间的相互关系。

【关键词】 甲状腺癌 乳腺癌 致病因素

Analysis of Pathogenic Factors of Thyroid Carcinoma and Breast Cancer/Aliya Tayier， WANG Huguo. //Medical Innovation of China， 2023， 20（33）： -188

[Abstract] Thyroid carcinoma is the most common endocrine tumor in women， and due to its rapid increase in incidence and the younger age of the affected population， thyroid cancer has become a research hot spot in a region or even in the world; breast cancer is still the first female malignant tumor， and its screening and treatment is the key to clinical work. With the continuous maturity of medical level and the enhancement of people's awareness of disease monitoring and prevention， on the one hand， the life span and quality of life of patients with malignant tumors after surgery have been extended， and on the other hand， the risk of secondary tumors has been greatly increased. Because both thyroid gland and mammary gland are regulated by neuroendocine axis， the occurrence and development of both may have the same pathogenic factors. This article reviews and discusses the common pathogenic factors and mechanisms of thyroid cancer and breast cancer in hormones， autoimmune antibodies， obesity， genes， radiation， etc.， and further explores the relationship between thyroid carcinoma and breast cancer.

[Key words] Thyroid carcinoma Breast cancer Risk factors

First-author's address： The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.33.042

隨着临床检测技术和医疗水平的进步和发展，女性恶性肿瘤的检出率和患者术后生活质量明显升高。在我国，乳腺癌在女性中的发病率居高不下，由于其恶性程度高、易转移等病理学特征，乳腺癌的治疗和预后一直是临床医师关注的重点与难点。相比较而言，在女性中甲状腺恶性肿瘤的发病率每年都在增加，但其恶性程度、复发率及转移率低，患者术后整体预后较好。因此人们越来越重视改善恶性肿瘤术后患者的生活质量及继发肿瘤的筛查。临床研究结果表明，在长期的术后随访过程中发现甲状腺癌患者继发乳腺肿瘤的风险较高，且乳腺癌患者中，第二原发癌以甲状腺癌最常见[1]。甲状腺癌和乳腺癌有共同的发病原因，或者二者均互为风险因子。

目前，有关甲状腺癌或乳腺癌的独立危险因素的研究很多，但对于两者之间共同危险因素的研究相对较少。近年来，甲状腺癌与乳腺癌的发病机制及相关性已逐渐成为研究热点。二者之间可能存在的关联及确切的发病机制仍知之甚微。国内外相关研究显示，激素及受体水平、肥胖、免疫、遗传、放射、基因突变等已成为甲状腺癌与乳腺癌共同的致病危险因素[2]。本文对甲状腺癌与乳腺癌的致病因素进行总结与论述，探讨其共同的危险因素及发病机制，进一步深入了解两者间的相关性，以期提高临床医师对上述疾病的认识和思考。

1 雌激素（estrogen，E）

1.1 雌激素与乳腺癌

乳腺恶性肿瘤的发生和发展是多因素共同作用的结果，包括机体内外环境、遗传和基因突变等。目前临床上较认可的是激素对其的作用，特别是雌激素及其相关代谢产物。雌激素的高低影响着人体内分泌器官的发育与成熟。临床研究表明，女性体内雌激素水平与乳腺恶性肿瘤细胞的增殖和转移呈正相关，而且体内较低水平的雌激素对肿瘤细胞的生长有一定的抑制作用[3]。雌激素与雌激素受体（estrogen receptor， ER）结合后发挥基因调控作用，从而促进癌细胞的增殖和远处转移。ER存在于靶细胞核内或细胞膜上。前者称为核受体，主要包括ERα和ERβ，可与DNA直接结合介导雌激素的基因型调节效应；后者称为膜受体，雌激素与膜ER结合后，其受体复合物被PI3K和MAPK信号途径活化，从而调节细胞的增殖，间接发挥其生物学效应。与正常的乳腺组织相比，ERα在乳腺肿瘤中的表达水平明显升高，说明ERα具有抗凋亡作用而刺激细胞增殖。然而，ERβ见于正常的乳腺组织，且随着肿瘤的恶性程度增加，其表达也逐渐下降，因此推断，ERβ对乳腺肿瘤细胞有保护作用[4]。但也有研究认为ERβ能促进肿瘤的生长，并能抑制肿瘤细胞的凋亡，与肿瘤细胞的浸润、复发和远处转移密切相关[5]。因此，对于ERβ在乳腺癌中发挥的生物学效应无统一结论。

1.2 雌激素与甲状腺癌

流行病学统计结果发现，甲状腺癌好发于育龄期妇女，可能是由于育龄期雌激素的分泌达到高峰，因此推断，甲状腺肿瘤在某种程度上依赖于体内的雌激素及其代谢产物，同时肿瘤的进展速度可能与雌激素及其代谢产物的水平存在一定的相关性。较正常人群相比，体内高水平的雌激素、月經紊乱及多产可增加分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer， DTC）的发病率[6]。许凯等[7]的研究结果显示，甲状腺癌组织中的GPR30的表达高于正常的甲状腺组织，可能是由于雌激素活化的GPR30/ERK信号通路，能增加GPR30的转录和翻译水平，从而加速肿瘤细胞的迁移和侵袭，影响疾病预后。此外，雌激素促进HSP27与caspase3的交互作用而抑制甲状腺癌细胞的正常凋亡。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）参与了细胞的增殖与转移，在雌激素的持续作用下，甲状腺癌细胞能分泌大量VEGF，有利于肿瘤细胞的增殖和转移。ERα在甲状腺癌中的表达水平高于癌旁组织，且甲状腺癌组织分化越好，其表达阳性率水平越高；而ERβ在各类型甲状腺癌中的阳性率降低[8]。从基因层面来说，雌激素受体1基因（estrogen receptor 1，ESR1）负责编码ERα，而ERβ由雌激素受体2基因（estrogen receptor 2，ESR2）编码；在甲状腺癌组织中，ESR1/ESR2的比例明显升高，也就是说ERα在甲状腺肿瘤细胞的发生和进展过程中发挥重要作用。

2 甲状腺激素（thyroid hormone，TH）

2.1 TH与乳腺癌

甲状腺激素作用广泛，对许多器官和细胞都有影响，在甲状腺滤泡细胞和乳腺组织中均有表达。过高或过低的激素水平都会影响细胞的正常增殖分化和代谢，甚至发生癌变。TH主要包括三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）。T3和T4对乳腺癌细胞的生长有促进作用。游离T3的表达与乳腺癌的发生、发展有密切关系，对乳腺癌疾病的预后有一定的影响[9]；T3水平升高在肿瘤体积大、淋巴结转移呈阳性的乳腺癌中更易发生。TH通过与甲状腺素受体（thyroid hormone receptor， TR）结合发挥作用，而乳腺癌组织中同样存在TR。在ER阴性的乳腺癌中，TH的促增殖作用是通过肿瘤细胞表达的整联蛋白ανβ3的胞外结构域上的TR介导的，也就是说TH具有雌激素样作用，这种作用与前文所述的雌激素调控乳腺癌细胞相关信号通路的传导可能有一定的相似性。Chen等[10]研究表明，甲状腺功能亢进患者乳腺癌风险显著高于普通人群，可能是由于TH诱导双调节蛋白（AREG）的高表达，激活Akt信号通路，促使乳腺癌细胞发生上皮-间质转化，增加了癌细胞的增殖与转移。与之相反，?ukasiewicz等[11]的前瞻性研究表明患有亚临床甲状腺功能减退症后其乳腺癌的患病风险增加。腺垂体分泌的促甲状腺素（thyroid stimulating hormone， TSH）调节TH的合成与分泌，TSH可以促进乳腺癌的发生，无论是单独的还是与雌激素的联合。但是，它与乳腺癌的发生发展程度是否相关，目前尚无定论，尚需进一步探讨。

2.2 TH与甲状腺癌

甲状腺与乳腺均是激素应答类器官，因此激素水平的变化会引起靶器官出现相应改变。研究发现，较高水平的TSH会促进甲状腺滤泡上皮过度增殖和分化，抑制肿瘤坏死因子的分泌，是甲状腺癌发病的主要危险因素[12]。Freudenthal等[13]的研究结果表明，出现甲状腺癌淋巴结转移的患者TSH水平高于淋巴结阴性组，因此认为TSH的表达与肿瘤的复发和侵袭性相关，甲状腺癌患者术后TSH抑制疗法可降低肿瘤的复发和转移风险。临床上，TSH的测定可以对甲状腺癌淋巴结的转移做出判断和预测，可作为外科手术治疗中淋巴结清扫的参考指标。TSH分泌过多或过少都会导致甲状腺功能失调。过高或过低的甲状腺激素可导致内分泌失调，如甲状腺功能亢进或减退，容易导致甲状腺的恶性病变。TH的水平受个体因素与临床检测水平的影响较大，因此需要更全面、更客观的研究方法。

3 自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）

3.1 AITD与乳腺癌

AITD是一种以自身甲状腺组织为抗原产生自身抗体的免疫系统防御反应，其病因目前尚未明确，可能与免疫、环境、遗传等因素相关。AITD主要包括Graves病和桥本甲状腺炎。国外对其的荟萃分析结果显示，AITD与乳腺癌的发生存在较强的相关性，对乳腺癌的预后有一定的指导意义，所产生的自体免疫抗体中，最有诊断价值的是过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）[14]。Graceffa等[15]关于乳腺癌与甲状腺疾病的相关性研究中发现，正常组与乳腺癌组间的TPOAb水平存在显著差异，自身免疫性抗体会影响正常的乳腺组织，导致其机能下降，TSH的分泌会导致肿瘤的增生。也有研究认为TPOAb是乳腺癌细胞增殖、发展的保护性因子，甲状腺自身抗体阴性的患者有更高的乳腺癌患病风险，且乳腺癌复发、转移的风险亦高。上述结论表明乳腺癌与AITD之间存在关联，鉴于每项研究样本量有限或较少导致结果不相一致，因此需要进行更多的研究来证实两者间存在的相关性。

3.2 AITD与甲状腺癌

越来越多的临床研究发现，甲状腺癌与AITD往往同时存在，但关于两者之间是否存在某种因果关联的研究尚不清晰。免疫学相关研究证实，TPOAb可通过活化补体、细胞毒性、致敏T细胞杀伤等作用，使甲状腺滤泡上皮细胞受损，从而抑制其合成及分泌，它可以促进垂体分泌更多的TSH，从而提高患甲状腺癌的危险。Nagayama[16]认为甲状腺癌与AITD之间有密切相关性，甲状腺癌患者体内可能对肿瘤细胞表面的抗原产生免疫反应，然而这些抗原同样存在于正常的甲状腺组织中，因此可能诱导甲状腺自身免疫的发生。Li等[17]研究发现，TPOAb阳性是预测甲状腺结节恶性程度的独立危险因素，说明TPOAb阳性与甲状腺乳头状癌的发生发展有一定的相关性。Dias Lopes等[18]研究发现，Graves病较甲状腺毒性结节患者更容易合并大病灶、多病灶性及更具有侵略性的甲状腺癌。

4 其他

4.1 碘

碘是維持甲状腺上皮细胞完整和合成甲状腺激素的关键物质，近十年来加碘盐食用区域的甲状腺癌与乳腺癌发病率增加，让人担忧两者间是否存在某种联系，且碘的摄入量是否与甲状腺癌的发生直接相关尚无定论。有研究表明，高剂量的碘会持续刺激甲状腺滤泡上皮的过度增殖从而发生癌变，其原因也可能与BRAF基因的突变增加有关[19]。但也有研究结果认为碘缺乏会破坏体内正常细胞的血管环境，有利于癌细胞的增殖和转移，是甲状腺癌的危险因素。碘对乳腺癌细胞的作用存在争议，既往认为降低碘摄入是乳腺癌发病的保护性因素，高碘摄入会大大增加乳腺癌的患病风险。研究发现乳腺癌细胞表面也存在钠碘转运体蛋白（NIS），能介导碘的吸收，且与雌激素介导的乳腺肿瘤细胞的增殖和分化具有相似的信号通路，因此认为碘具有低雌激素样的作用。但是，有学者认为食用更多的碘可以减少患乳腺癌的危险，但上述机制还需进一步研究。

4.2 高脂饮食与肥胖

近年来，全球范围内超重和肥胖的患病率快速增长，然而DTC的患病率随着超重体重的增加而增加，进一步支持了两者之间的存在相关性。有研究表明，不论男女，当体重指数（body mass index， BMI）超过25 kg/m2时，其甲状腺癌的患病风险增高，而且肥胖会增加甲状腺癌细胞的侵袭性和转移风险[20]。肥胖会引起机体内分泌代谢异常，机体正常的血糖水平发生紊乱，干扰胰岛素与胰高血糖素的正常分泌与调节。胰岛素可通过激活PI3K/AKT信号通路促进细胞生长，在肿瘤细胞增殖与转移过程中扮演重要角色。一项动物研究发现，高脂食物可能会刺激甲状腺素受体表达上调进一步激活JAK2-STAT3的信号途径，从而促进甲状腺癌细胞的增殖，而且STAT3活性的提高已经被证明可以促进乳腺癌的发展[21]。雌激素主要来源于脂肪细胞，肥胖妇女患乳癌的概率增加，由于体内的脂肪细胞可分泌大量芳香化酶，可将雄激素转化为雌激素，因此过量的雌激素促进肿瘤细胞的增殖，使肿瘤细胞的恶性程度更高，更易发生淋巴结及远处转移，影响乳腺癌的预后。

4.3 电离辐射

在甲状腺癌的发生和发展中，电离辐射已成为公认的风险因子。社会人员的职业照射会增加甲状腺的损伤甚至癌变。有研究显示，电离辐射会对放射工作人员的血清甲状腺激素水平产生影响，甲状腺恶性肿瘤的发生率较普通人明显升高，但与其风险增加无明显的统计学剂量-效应关系[22]。射线会引起细胞DNA损伤，改变特定的原癌基因与抑癌基因的序列或结构，从而引起细胞的癌变。乳腺癌患病风险的大小与暴露辐射时的年龄密切相关，即青春期的辐射暴露，其患乳腺癌的风险极高。电离辐射对乳腺细胞的损伤与甲状腺癌的发生具有相似性。目前，恶性肿瘤术后放疗是重要的治疗方法，术后放疗可提高早期乳腺癌患者生存率，但放疗后随着患者寿命的延长，第二原发癌亦增加。Tran等[23]研究发现，乳腺癌患者在接受放射治疗10年内，患甲状腺癌的危险显著提高，但131I治疗的甲状腺癌患者其乳腺癌的发病风险并未增加。目前尚不能简单地判断第二原发癌是否与放疗相关，但在临床上，应加强对肿瘤患者术后放疗的防护措施。

5 小结

关于甲状腺癌与乳腺癌致病因素的研究层出不穷，肿瘤的发生和发展不仅与激素的相互调节和作用的多样性、复杂性密切相关，也受机体免疫、肥胖、遗传基因等的影响；同时，甲状腺癌与乳腺癌可互为危险因素，但其诸多分子生物学机制尚不完善或缺乏研究，有待进一步探讨。因此，通过对两种肿瘤的病因分析，不但有助于临床医生对甲状腺癌与乳腺癌的了解，更有利于疾病的预防和检测，推动临床实践，而且在甲状腺癌或乳腺癌患者的术后随访过程中，有助于疾病的监测和继发肿瘤的筛查。

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