戴彧君　曹芳　吉惠　佘艳军

【摘要】 目的：探討达格列净在2型糖尿病合并慢性肾脏病中的治疗效果。方法：选取2021年1月—2022年1月云南省滇南中心医院收治的106例2型糖尿病合并慢性肾脏病患者，使用随机数字表法将其分为观察组（n=53）及对照组（n=53）。对照组接受氯沙坦治疗，观察组在对照组基础上加用达格列净。对比两组治疗总有效率、肾功能指标、血糖水平及血管内皮功能指标。结果：观察组的治疗总有效率（94.34%）高于对照组（81.13%）（P<0.05）。治疗前，两组的血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、尿白蛋白排泄率（UAER）、肾小球滤过率（GFR）及肌酐清除率（Ccr）水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组的BUN、Scr及24 h UAER较治疗前均降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）；GFR及Ccr较治疗前均升高，且观察组均高于对照组（P<0.05）。治疗前，两组的空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、血管内皮生长因子（VEGF）、内皮素-1（ET-1）水平相比，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组的上述指标较治疗前均降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。结论：达格列净联合氯沙坦可显著改善2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的肾功能、降低血糖水平，优化血管内皮功能，效果显著。

【关键词】 2型糖尿病合并慢性肾脏病 氯沙坦 达格列净 肾功能

Application Effect of Dapagflozin in Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Chronic Kidney Disease/DAI Yujun， CAO Fang， JI Hui， SHE Yanjun. //Medical Innovation of China， 2023， 20（33）： 0-029

[Abstract] Objective： To investigate the therapeutic effect of Dapagflozin in type 2 diabetes mellitus complicated with chronic kidney disease. Method： A total of one hundred and six patients with type 2 diabetes mellitus complicated with chronic kidney disease admitted to Southern Central Hospital of Yunnan Province from January 2021 to January 2022 were selected， and divided into observation group （n=53） and control group （n=53） using the random number table method. The control group was treated with Losartan， and the observation group was treated with Dapagflozin on the basis of the control group. The total effective rate of treatment， renal function indicators ， blood glucose level and vascular endothelial function indicators of the two groups were compared. Result： The total effective rate of treatment in the observation group （94.34%） was higher than that in the control group （81.13%） （P<0.05）. Before treatment， the levels of blood urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （Scr）， urinary albumin excretion rate （UAER）， glomerular filtration rate （GFR） and creatinine clearance rate （Ccr） were not significantly different between the two groups （P>0.05）; after treatment， BUN， Scr and 24 h UAER in both groups were decreased compared with those before treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）， the GFR and Ccr were both increased compared with those before treatment， and those in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）. Before treatment， the levels of fasting plasma glucose （FPG）， 2 h postprandial blood glucose （2 h PG）， glycosylated haemoglobin （HbA1c）， angiotensinⅡ （AngⅡ）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and endothelin-1 （ET-1） were not significantly different between the two groups （P>0.05）; after treatment， all above indicators in both groups were reduced compared with those before treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Dapagflozin combined with losartan can significantly improve renal function， reduce blood glucose levels and optimize vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with chronic kidney disease， with significant effects.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus complicated with chronic kidney disease Losartan Dapagflozin Renal function

First-author's address： Southern Central Hospital of Yunnan Province， Mengzi 661100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.33.006

糖尿病是临床常见的慢性疾病，其中2型糖尿病是其主要类型。2型糖尿病患者机体胰岛素分泌不足或作用低下，常伴有肾损伤，导致慢性肾脏病[1]。慢性肾脏病以肾脏结构或功能异常为特征，持续时间≥3个月，若不加以及时治疗，最终结局为终末期肾脏病，需接受肾脏替代治疗以维持生命[2]。因此，应给予2型糖尿病合并慢性肾脏病患者及时有效的干预治疗，以降低血糖水平、减少肾脏损伤。以氯沙坦为代表的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体抑制剂为临床常用药物，在经肝脏代谢后其活性物质能与血管紧张素受体竞争性结合，产生拮抗AngⅡ的效果[3]。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是一种新型的降糖药物，以达格列净为代表，对肾脏中葡萄糖的再吸收具有显著的阻断作用，降糖效果优异[4]。本研究通过平行对照法，探讨达格列净在2型糖尿病合并慢性肾脏病中的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月—2022年1月云南省滇南中心医院收治的106例2型糖尿病合并慢性肾脏病患者。纳入标准：符合2型糖尿病及慢性肾脏病的诊断标准。排除标准：（1）合并心、肝等重要脏器功能障碍；（2）合并全身免疫性疾病；（3）合并精神意识障碍；（4）研究开始前3个月内接受过AngⅡ受体抑制剂或SGLT2抑制剂治疗。使用随机数字表法将其分为观察组（n=53）及对照组（n=53）。患者均签署知情同意书。此研究经本院医学伦理委员会审批通过。

1.2 方法

对照组接受氯沙坦治疗。氯沙坦钾片（生产厂家：浙江华海药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20143030，规格：100 mg）口服，100 mg/次，1次/d。观察组在对照组基础上加用达格列净治疗。达格列净片（生产厂家：阿斯利康制药有限公司，批准文号：国药准字J20170040，规格：10 mg）晨起口服，10 mg/次，1次/d。两组均连续治疗6个月。

1.3 观察指标及判定标准

（1）治疗总有效率。于治疗6个月后，综合评价两组的治疗效果。若患者的临床症状均消失、尿白蛋白排泄率（UAER）正常或下降>50%，糖化血红蛋白（HbA1c）下降>30%或恢复至正常值，则为显效；若患者的临床症状较治疗前改善程度>60%，UAER及HbA1c均下降但未达到显效标准，则为有效；若患者的临床症状未有改善甚至恶化，UAER及HbA1c未有下降甚至升高，则为无效。治疗总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）肾功能指标。于治疗前及治疗6个月后，采集两组患者空腹静脉血5 mL，离心处理后取上清液，使用免疫比浊法检测血尿素氮（BUN）及血清肌酐（Scr）水平；留取患者24 h尿液，使用全自动生化分析仪检测UAER。男性肾小球滤过率（GFR）=175×Scr-1.234×年龄-0.179。女性GFR=175×Scr-1.234×年龄-0.179×0.79。肌酐清除率（Ccr）=（140-年龄）×体重（kg）/72×Scr（mg/dL）。（3）血糖水平。于治疗前及治疗6个月后，采集两组空腹时及餐后外周静脉血5 mL，离心处理后取上清液，使用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）水平，采用乳膠免疫凝集法测定糖化血红蛋白（HbA1c）水平。（4）血管内皮功能指标。于治疗前及治疗6个月后，采集两组患者外周静脉血5 mL，离心处理后取上清液，使用酶联免疫吸附法检测AngⅡ、血管内皮生长因子（VEGF）及内皮素-1（ET-1）水平。

1.4 统计学处理

数据录入SPSS 22.0软件中分析，计数资料用率（%）表示，采用字²检验；计量资料用（x±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

观察组男28例，女25例；年龄41～78岁，平均（58.69±2.14）岁；病程2～34个月，平均（21.43±2.31）个月；体重指数22～40 kg/m2，平均（27.13±2.31）kg/m2。对照组男29例，女24例；年龄40～78岁，平均（58.71±2.11）岁；病程3～33个月，平均（21.37±2.28）个月；体重指数23～40 kg/m2，平均（27.24±2.23）kg/m2。两组基线资料相比，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 治疗效果

观察组的治疗总有效率高于对照组（字²=4.296，P=0.038），见表1。

2.3 肾功能指标

治疗前，两组BUN、Scr、UAER、GFR及Ccr水平相比，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组BUN、Scr及UAER较治疗前均降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）；GFR及Ccr较治疗前均升高，且观察组均高于对照组（P<0.05），见表2。

2.4 血糖水平

治疗前，两组FPG、2 h PG、HbA1c水平相比，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组的各项指标较治疗前均降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.5 血管内皮功能指标

治疗前，两组的AngⅡ、VEGF及ET-1水平相比，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组的各项指标均降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表4。

3 讨论

2型糖尿病是临床常见的代谢紊乱性疾病，慢性肾脏病是其常见的合并症，临床对于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的主要治疗方向为降糖、减少肾损伤[5]。临床主要采用AngⅡ受体抑制剂治疗，代表药物为氯沙坦，其经过肝脏代谢后，其活性物质可竞争性结合AngⅡ受体，从而对AngⅡ受体产生显著拮抗[6-7]。而以达格列净为代表的SGLT2抑制剂是新型的降糖药物，是一种亲和力较低的转运蛋白，降糖效果优异，在血糖控制不佳的患者中应用效果显著。且其活性及选择性均较高，半衰期较长，口服后2 h即可达到最高血药浓度，且药代学较为稳定[8-9]。两者联用对于2型糖尿病合并慢性肾脏病可起到优异的治疗效果。

BUN、Scr、UAER等是临床评估肾功能的常用指标。以达格列净为代表的SGLT2抑制剂可特异性地作用于肾脏，可显著抑制肾素-血管紧张素系统，从而抑制肾脏血管的重构，促进微量蛋白尿的排出，促进患者肾功能的改善[10-11]。本研究结果显示，治疗后观察组患者的BUN、Scr及UAER均低于对照组，GFR及Ccr均高于对照组，可见达格列净联合氯沙坦可有效改善2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的肾功能。

达格列净的降糖作用独特，其不依赖于胰岛素，可有效降低胰岛β细胞的负荷，在降低机体血糖水平的同时，显著缓解胰岛β细胞的糖毒性，因此达格列净对胰岛β细胞的改善作用显著[12-13]。本研究结果显示，治疗后观察组的FPG、2 h PG、HbA1c水平均低于对照组，可见达格列净联合氯沙坦对于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的降糖作用显著而持久。

血管内皮功能损害是2型糖尿病各种并发症发生的基础性病变[14-15]。AngⅡ是一种促生长因子，可显著促进肾小球系膜细胞的增生及肥大，降低细胞外基质的降解水平，刺激纤维细胞的增生，从而加重肾小球的损伤[16-17]。VEGF则可促进血管内皮细胞的增殖，但在高糖状态下可诱导氧化应激反应，从而诱发血管内皮损伤。ET-1是一种强作用的缩血管活性多肽，缩血管作用显著[18-19]。达格列净可显著改善血管内皮功能，改善肾脏血流动力学，显著降低血压，促进尿糖及尿钠的排泄[20]。本研究结果显示，治疗后观察组的AngⅡ、VEGF及ET-1水平均显著低于对照组，可见达格列净联合氯沙坦可显著改善2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的血管内皮功能。

综上所述，达格列净可显著改善2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的肾功能、降低血糖水平，优化血管内皮功能，效果显著。

参考文献

[1]毕宇芳.2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识（2019年更新版）解读[J].内科理论与实践，2019，14（6）：333-336.

[2]汪年松，张玮.新型盐皮质激素受体拮抗剂Finerenone治疗2型糖尿病合并慢性肾脏病的新选择[J].中国中西医结合肾病杂志，2022，23（8）：659-661.

[3]于文会，段书众，臧亚茹，等.百令胶囊联合氯沙坦钾片对慢性肾脏病患者相关炎性因子的影响[J].现代中西医结合杂志，2020，29（8）：819-822，834.

[4]徐琪，付佳，韩睿.SGLT-2抑制剂治疗糖尿病肾病的研究进展[J].中国医药导报，2020，17（8）：21-24.

[5] BLANCHFIELD D，O'CONNOR L.Involving clients to inform development and implementation of combined type 2 diabetes and chronic kidney disease care using discovery interview technique[J].Innovational Publishers，2019，3（4）：12-15.

[6] SARASWAT J，SINGH P，PATEL R.A computational approach for the screening of potential antiviral compounds against SARS-CoV-2 protease： Ionic liquid vs herbal and natural compounds[J].J Mol Liq，2021，2（10）：13-15.

[7]潘翠萍，周參新，施善芬.黄芪片联合氯沙坦治疗糖尿病肾病的疗效研究[J].中国中西医结合肾病杂志，2019，20（8）：722-723.

[8]隋超，陈亚镇，赖贻旺.血管紧张素转化酶抑制剂联合SGLT-2抑制剂治疗糖尿病肾病效果研究[J].临床军医杂志，2018，46（12）：1437-1438，1440.

[9]李欢，杨茂光，何扬芳，等.SGLT-2抑制剂在糖尿病伴慢性肾脏病结局中的作用进展[J].中国实验诊断学，2021，25（1）：137-140.

[10] YOUNIS F，LEOR J，ABASSI Z，et al.Beneficial effect of the SGLT2 inhibitor empagliflozin on glucose homeostasis and cardiovascular parameters in the cohen rosenthal diabetic hypertensive （CRDH） Rat[J].J Cardiovasc Pharmacol Ther，2018，23（4）：358-371.

[11] TAHARA A，TAKASU T.Prevention of progression of diabetic nephropathy by the SGLT2 inhibitor ipragliflozin in uninephrectomized type 2 diabetic mice[J].Eur J Pharmacol，2018，830：68-75.

[12]王宇佳，郝传明.钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂在糖尿病肾病中的作用机制及临床意义[J].生理学报，2018，70（6）：663-669.

[13]趙珊珊，任毅，杨静.SGLT-2抑制剂对糖尿病肾病的保护作用的研究进展[J].临床与病理杂志，2021，41（5）：1135-1139.

[14]杨洪梅，张康羿，胡勤锦.百令胶囊联合丹参多酚酸盐对糖尿病肾病患者血管内皮功能及氧化应激情况影响分析[J].世界中医药，2018，13（11）：2815-2818，2822.

[15]王庆美，张林，孔素梅，等.羟苯磺酸钙联合前列地尔对早期糖尿病肾病患者血管内皮功能的影响[J].海南医学院学报，2019，25（9）：674-678，682.

[16]苏惠娟，陈永强，李红帅，等.血必净注射液对糖尿病肾病患者凝血纤溶系统及血管内皮功能指标的影响[J].安徽医学，2018，39（5）：602-605.

[17]张茗，纪红，严之红.老年2型糖尿病认知功能障碍患者血清胃促生长素和血管内皮生长因子水平变化及临床意义[J].中华实用诊断与治疗杂志，2019，33（12）：1198-1201.

[18]刘爱茹，马凌云，于文霞，等.清热祛浊胶囊联合利拉鲁肽对湿热瘀阻证2型糖尿病患者血管内皮功能的影响[J].中国中医基础医学杂志，2018，24（10）：1417-1420.

[19]李晓玲，朱艳霞，胡丽叶，等.津力达颗粒对2型糖尿病轻度认知功能障碍患者血管内皮功能及认知功能的影响[J].疑难病杂志，2021，20（8）：765-769.

[20]史晓荻，魏志杰.SGLT-2抑制剂联合常规降糖治疗对2型糖尿病患者血管内皮功能的影响[J].安徽医学，2020，41（1）：42-46.