凌小山　陈梅香　李洪

【摘要】 目的：探討基于胰岛β细胞功能、糖脂代谢指标及体重指数（BMI）变化评价胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽注射液在2型糖尿病（T2DM）患者治疗中的应用效果。方法：选取南宁市第一人民医院内分泌科2021年12月—2022年12月收治的T2DM患者104例作为研究对象，依据入院时间顺序不同，分为对照组（2021年12月—2022年5月）、观察组（2022年6—12月），各52例。两组均接受常规治疗，对照组给予二甲双胍治疗，观察组在对照组基础上加用GLP-1受体激动剂利拉鲁肽注射液治疗。两组均治疗30 d。比较两组临床疗效、治疗前后胰岛β细胞功能[空腹胰岛素（FINS）、胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）]、糖代谢指标[空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、餐后2 h血糖（2 h PG）]、脂代谢指标[三酰甘油（TC）、总胆固醇（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）]、BMI变化及不良反应发生率。结果：治疗后，观察组临床总有效率为96.15%，高于对照组的73.08%（P<0.05）；治疗后，观察组FINS水平、HOMA-β值均高于对照组（P<0.05），但HOMA-IR值低于对照组（P<0.05）。治疗后，观察组FPG、HbA1c、2 h PG、TC、TG、LDL-C水平均低于对照组（P<0.05）。治疗后，观察组BMI低于对照组（P<0.05）。治疗后，观察组不良反应发生率为11.54%，低于对照组的17.31%，但差异无统计学意义（P>0.05）。结论：对T2DM患者实施利拉鲁肽注射液辅助治疗，治疗效果理想，可有效改善患者胰岛β细胞功能，患者糖脂代谢状况、BMI改善效果亦较好，且未增加不良反应。

【关键词】 利拉鲁肽注射液 2型糖尿病 胰岛β细胞 糖脂代谢指标 体重指数

Effects of Liraglutide in the Treatment of T2DM Patients and Its Impact on Pancreatic β-cell Function， Glycolipid Metabolism and BMI/LING Xiaoshan， CHEN Meixiang， LI Hong. //Medical Innovation of China， 2023， 20（33）： 0-016

[Abstract] Objective： To evaluate the efficacy of glucagon-like peptide-1 （GLP-1） receptor agonists （Liraglutide Injection） in the treatment of type 2 diabetes mellitus （T2DM） based on the changes of pancreatic β-cell function， glycolipid metabolism indexes and body mass index （BMI）. Method： A total of 104 patients with T2DM admitted to the Department of Endocrinology of the First People's Hospital of Nanning from December 2021 to December 2022 were selected as research objects， the patients were divided into the control group （from December 2021 to May 2022） and the observation group （from June to December 2022）， with 52 cases in each group. Both groups received conventional treatment， the control group was treated with Metformin， and the observation group was additionally treated with Liraglutide Injection， a GLP-1 receptor agonist. Both groups were treated for 30 d. The clinical efficacy， pancreatic β-cell function （FINS， HOMA-β， HOMA-IR）， glucose metabolism indexes （FPG， HbA1c， 2 h PG）， lipid metabolism indexes （TC， TG， LDL-C）， BMI changes and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： After treatment， the total effective rate of observation group was 96.15%， which was higher than 73.08% of control group （P<0.05）. After treatment， FINS level and HOMA-β value in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）， but HOMA-IR value was lower than that in the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of FPG， HbA1c， 2 h PG， TC， TG and LDL-C in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the BMI of observation group was lower than that of control group （P<0.05）. After treatment， the incidence of adverse reactions in the observation group was 11.54%， which was lower than 17.31% in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Liraglutide Injection adjuvant therapy in T2DM patients has ideal therapeutic effect， which can effectively improve the function of pancreatic β-cell， improve the glucose and lipid metabolism status and BMI index of patients， and no adverse reactions are increased.

[Key words] Liraglutide Injection Type 2 diabetes mellitus Pancreatic β-cell Glycolipid metabolism index Body mass index

First-author's address： The First People's Hospital of Nanning， Nanning 530022， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.33.003

2型糖尿病（T2DM）其主要发生于中老年人群中，并且近年来随着人们生活水平的不断提高，受不良饮食习惯、周围理化环境影响，该病的发生率呈逐年上升态势[1-2]。现医学界尚未研发出对T2DM根治的特效药物，目前主要以使用降糖类药物、饮食干预等措施将其血糖控制在一定范围[3]。二甲双胍是最常见的胰岛素增敏剂之一，广泛应用于糖尿病的治疗，其能够抑制糖原分解和异生，从而降低肝糖的生成与产出，减少血糖总量，达到降糖效果[4-5]。但单一使用二甲双胍无法有效改善患者预后，治疗期间有胃肠道不适及低血糖风险，故须联合其他药物予以有效治疗。利拉鲁肽作为近年来出现的新型降糖药物，其属于胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂，具有激活GLP-1受体的作用，不仅能根据患者机体内实际状况调整血糖水平，还具有降低体重指数（BMI）、改善脂代谢等多种功能[6-7]。基于此，本研究选取104例T2DM患者，在对照组使用二甲双胍药物的基础上，辅助使用利拉鲁肽注射液，探讨其应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取南宁市第一人民医院内分泌科2021年12月—2022年12月收治的T2DM患者104例作为研究对象。纳入标准：（1）符合文献[8]T2DM诊断标准；（2）初次治疗，无严重糖尿病并发症；（3）年龄45～70岁；（4）近期未使用减肥药；（5）无心、肝、肾功能严重障碍；（6）均积极配合治疗。排除标准：（1）患有慢性胰腺炎或恶性肿瘤；（2）存在胰岛素抵抗；（3）近30 d内患有尿路或尿道感染；（4）贫血或严重营养不良；（5）患有精神科疾病，认知或行为异常；（6）对研究中所用药物过敏；（7）中途因其他原因退出本研究。依据入院时间顺序不同，分为对照组（2021年12月—2022年5月）、观察组（2022年6—12月），各52例。本研究经南宁市第一人民医院医学伦理委员会批准，且患者知情研究计划，并以签署知情同意书，本研究遵循《世界医学协会赫尔辛基宣言》的相关规定。

1.2 方法

两组均采用饮食控制疗法与运动疗法常规治疗，具体内容如下，（1）饮食控制疗法：依据患者的病程长短、个人饮食习惯等，制定以少食多餐为原则的科学饮食方案，严格控制其日常的糖分、脂肪及胆固醇的摄入量，多食用水果、粗粮。（2）运动疗法：依据患者身体恢复情况，制定合理的适度运动计划，如饭后45 min散步或者慢跑，以运动后适当出汗为适宜程度。两组均根据定期测量的血糖指标，对饮食运动方案进行适当的调整。

对照组在饮食控制疗法与运动疗法常规治疗上于早餐、晚餐时分别给予口服盐酸二甲双胍片（生产厂家：丹东医创药业有限公司，批准文号：国药准字H21022377，规格：0.25 g）治疗，0.5 g/d，2次/d。

观察组在对照组基础上加用利拉鲁肽注射液（生产厂家：杭州九源基因工程有限公司，批准文号：国药准字S20233109，規格：3 mL︰18 mg）皮下注射，初始给药剂量为0.5 mg/次，1次/d，持续治疗5 d，若患者治疗期间无恶心、腹泻等不适症状出现，治疗第6天考虑增加给药剂量至1.0 mg/次，1次/d。

两组均持续治疗30 d，期间若患者出现其他并发症，须及时告知科室负责人，并积极参与多学科会诊。

于治疗前及治疗第30天，嘱值班护士分别抽取两组5 mL晨空腹静脉血及5 mL餐后2 h静脉血送检，静置30 min后，以离心方式处理血液样本，将上层血清分离，置于-15 ℃环境内保存，备用。

1.3 观察指标及评价标准

（1）临床疗效，显效：经治疗后，血糖值在正常范围[空腹血糖（FPG）≤5.6 mmol/L]，[餐后2 h血糖（2 h PG）≤7.8 mmol/L]；有效：经治疗后，血糖值接近正常范围（FPG在7.0～8.3 mmol/L，2 h PG在8.3～10.01 mmol/L）；无效：经过治疗后，FPG、2 h PG水平均未到达正常范围或接近正常范围[9]。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。（2）胰岛β细胞功能指标：检测空腹胰岛素（FINS）水平采用化学发光法，胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）=[20×FINS（mIU/L）]/[FPG（mmol/L）-3.5]，胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=FPG（mmol/L）×FINS（mIU/L）/22.5。（3）糖代谢指标、脂代谢指标：使用全自动糖化血红蛋白分析仪（A1C-EXP M14型，无锡博慧斯生物医药科技有限公司）配合其试剂检测糖化血红蛋白（HbA1c）水平，使用全自动化生化仪（URIT-8036型，桂林优利特医疗电子有限公司）配合其试剂检测FPG、2 h PG、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。（4）BMI：由内分泌科专科医师对身高、体重进行精确测量，通过公式计算BMI=体重（kg）/身高2（m2）[10]。（5）不良反应发生率：对不良反应（低血糖、恶性、呕吐、腹泻、血压暂时性升高）发生率进行统计并比较。

1.4 统计学处理

数据以SPSS 26.0统计软件分析，符合正态分布的计量资料的用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料率（%）表示，字²或校正字²或Fisher精确概率法检验。检验水准α=0.05，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组临床疗效比较

治疗后，观察组临床总有效率为96.15%，高于对照组的73.08%（字²=9.426，P=0.002），见表2。

2.3 两组胰岛β细胞功能指标比较

治疗前，两组FINS水平、HOMA-β值、HOMA-IR值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组FINS水平、HOMA-β值均高于治疗前，HOMA-IR值均低于治疗前，观察组FINS水平、HOMA-β值均高于对照组（P<0.05），HOMA-IR值低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 两组糖代谢指标比较

治疗前，两组血清FPG、HbA1c、2 h PG水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组血清FPG、HbA1c、2 h PG水平均低于治疗前，且观察组FPG、HbA1c、2 h PG水平均低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5 两组脂代谢指标比较

治疗前，两组血清TC、TG、LDL-C水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组血清TC、TG、LDL-C水平均低于治疗前，且观察组TC、TG、LDL-C水平均低于对照组（P<0.05）。见表5。

2.6 两组BMI比较

治疗前，两组BMI比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组BMI均低于治疗前，且与对照组比较，观察组BMI偏低（P<0.05）。见表6。

2.7 两组不良反应发生率比较

治疗后，观察组不良反应发生率为11.54%，低于对照组的17.31%，但差异无统计学意义（字²=2.167，P=0.141），见表7。

3 讨论

T2DM在我国属于高发性慢性疾病，具有发病率高、病程长等特点，患者发生T2DM后，因机体长期受到高血糖、高血脂的影响，导致机体内胰岛素抵抗作用不断增强，可分泌胰岛素的胰岛β细胞功能受损，胰岛素分泌下降，造成血糖升高，致使机体代谢出现紊乱，若未能及时治疗，随病情迁延，可致眼、血管、心脏、肾等器官出现慢性损伤，甚至危及生命，严重影响生活质量[11-12]。目前对于T2DM的治疗主要以二甲双胍类药物为主，二甲双胍能够增加糖尿病患者血液中的葡萄糖吸收力，虽有一定的降糖降脂作用，但随着该药物使用时间的增加，易引发患者出现低血糖及恶心、腹痛等不适症状，治疗效果不理想[13]。故在二甲双胍用药的基础上，探讨一种可长期使用的药物，以期提高疗效，改善患者预后，很有必要。

利拉鲁肽是近年来治疗T2DM较为流行的药物，属于GLP-1的长效类似物，而GLP-1在人体内具有延缓胃排空速率、促进胰岛素合成、影响胰高血糖素分泌以降低机体血糖浓度及胰岛素抵抗的作用，且其不影响患者体内正常生理性胰岛素水平的分泌，并可延缓单一使用二甲双胍引发的低血糖发生率及消化道不良反应[14]。另有研究显示：该药可有效影响机体胰岛β细胞功能，降低血糖水平，阻止T2DM患者病情进展[15]。

本研究显示：治疗后，两组FINS水平、HOMA-β值均高于治疗前，HOMA-IR值均低于治疗前，且与对照组FINS水平、HOMA-β值、HOMA-IR值比较，观察组FINS水平、HOMA-β值均偏高、HOMA-IR值偏低（P<0.05），说明利拉鲁肽注射液治疗可改善患者胰岛β细胞功能，分析其原因在于：GLP-1属于肠促胰岛素，具有促进胰岛素分泌、调节血糖的作用，而利拉鲁肽作为GLP-1的类似物，能有效地促进胰岛β细胞分泌FINS，以及抑制胰岛高糖素分泌，降低血糖的同时，可使高血糖对胰岛β细胞的“糖毒”作用减弱，有利于对β细胞凋亡的抑制及功能的恢复；另外利拉鲁肽还能与胰岛β细胞膜酰化胰高血糖素样多肽类似物受体相结合，促进胰岛β细胞的分裂、分化，提高胰岛β细胞对血糖敏感性，从而实现改善胰岛β功能的作用，这与卓雅芬等[16]的研究结果一致。有研究表明：利拉鲁肽可有效调节T2DM患者血糖水平[17]。本研究显示：治疗后，觀察组临床总有效率为96.15%，高于对照组的73.08%（P<0.05）；且观察组FPG、HbA1c、2 h PG水平均低于对照组（P<0.05），说明利拉鲁肽辅助治疗具可提高临床效果，并有效降低T2DM患者血糖水平。究其原因可能是：利拉鲁肽可通过血糖浓度依赖性促进胰岛素分泌，提高肝脏和肌肉等外周组织对机体内葡萄糖的利用率，抑制胰高血糖素分泌，从而降低血糖；利拉鲁肽对胰岛β细胞数量的增加与功能的改善也可促使胰岛素分泌，进一步控制血糖；另外通过利拉鲁肽治疗后，可增强患者饱腹感、减缓胃排空，抑制胃酸的分泌，降低其饥饿感，减少糖类食物摄入量，上述药理作用均可对患者FPG、HbA1c、2 h PG水平降低起到积极意义，故患者临床疗效、血糖指标改善效果较好，王之秀等[18]的研究结论也证实了这一点。本研究还发现：治疗后，观察组TC、TG、LDL-C水平均较对照组偏低（P<0.05），说明利拉鲁肽可显著调节患者脂代谢。其原因可能是：脂肪于分解过程中可生成脂肪酸，造成脂质堆积，加重T2DM患者脂代谢负担。在二甲双胍降脂作用的基础上，利拉鲁肽在脂肪组织内是通过GLP-1受体起作用的，能抑制非酯化脂肪酸转化，改善脂代谢环境；利拉鲁肽亦可提高肝脏、肠道对乳糜微粒的清除与抑制作用，促进脂代谢恢复正常；此外，通过利拉鲁肽治疗带来的饱腹感，可减少患者对碳水化合物摄入的渴望，患者由糖或淀粉转化为脂肪的量减少，也间接可降低患者血脂水平。

本研究还显示：治疗后，观察组BMI低于对照组（P<0.05），说明利拉鲁肽对T2DM患者BMI有明显降低作用。究其原因在于：利拉鲁肽治疗后，患者胃肠道蠕动及胃液分泌受到抑制、胃内容物的排空时间延长，对于食物的需求下降，致使其体重减轻，BMI下降。这与周婵娟等[19]的研究结论相符。本研究最后发现：治疗后，观察组不良反应发生率为11.54%，低于对照组的17.31%，但差异无统计学意义（P>0.05），表明T2DM患者在二甲双胍治疗的基础上，联合使用利拉鲁肽注射液，未增加不良反应。这与徐伟等[20]的研究结果一致。

综上所述，对T2DM患者实施利拉鲁肽注射液辅助治疗，治疗效果理想，可有效改善患者胰岛β细胞功能，患者糖脂代谢状况、BMI改善效果亦较好，且未增加不良反应。但本研究亦存在以下不足：（1）未随机双盲法分组，研究可能存在选择偏移；（2）糖尿病患者治疗过程中可能出现并发症，受限于研究人力、财力、研究时间影响，本研究未将利拉鲁肽联合二甲双胍对疾病并发症发生率的影响纳入研究范围；（3）糖尿病属于慢性迁延性疾病，须患者出院坚持用药，本研究仅研究患者住院期间药物联合使用效果，未将研究时间延长至院外。未来，须排除以上因素干扰，以期取得更具有说服力的研究结果。

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