邵卫青 钦伦秀

肝细胞癌(简称肝癌)是高发病率、高死亡率的消化系统恶性肿瘤,每年全球有90.6万新发病例数和83.0万死亡病例数,我国的这一数据分别为37.0万和32.6万[1, 2]。外科手术是肝癌最主要的根治性手段。然而,肝癌术后短期复发率较高,5年复发率高达80%[3]。此外,我国约七成肝癌患者初诊时已属于中晚期,不宜首选手术切除[4]。因此,经新辅助治疗或转化治疗后行手术切除,以及术后行辅助治疗,有望扩大手术指征,降低术后复发风险,延长生存期。

近年来,肝癌治疗新药层出不穷,以抗血管生成药物为代表的靶向治疗和以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗均取得一系列进展[5]。靶向、免疫等系统治疗在围手术期的应用已成为创造手术机会、降低术后复发风险的重要途径。

一、化不可切为可切

如前所述,我国肝癌以中晚期为主,绝大多数患者丧失了手术机会。针对这一难题,我国专家对肝癌转化治疗领域进行了积极探索,并于近几年形成了初步的共识[6-8]。转化治疗旨在消除肝癌不可切除因素,达到能够安全施行R0切除的手术标准。其主要包括两个内涵:一是向外科可切除性的转化,二是向肿瘤学获益的转化。转化治疗的具体策略包括消融、经肝动脉栓塞化疗(TACE)、经肝动脉灌注化疗(HAIC)等局部治疗和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、ICI等系统治疗以及各种治疗手段的联合应用。以下将对肝癌转化治疗的关键问题进行简要介绍。

(一)AATD联合ICI为晚期肝癌的转化带来希望 近年来,AATD和ICI在多种肿瘤中取得了令人鼓舞的治疗效果,索拉非尼、仑伐替尼、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、度伐利尤单抗联合替西单抗等治疗方案凭借其良好的治疗效果已被我国指南推荐作为晚期肝癌的标准治疗[9]。多项研究证实,AATD联合ICI可达到“1+1>2”的治疗效果,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、帕博利珠单抗联合仑伐替尼、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的靶免联合方案治疗不可切除的中晚期肝癌,客观反应率(ORR)达33.2%～46.0%,远超AATD或ICI单独应用的ORR[10, 11]。此外,一项前瞻性临床研究发现,仑伐替尼联合PD-1单抗和TACE的靶免联合局部治疗方案ORR达78.9%,转化切除率(CRR)高达50.7%。尽管还需要大样本、前瞻性、高级别的证据支持,AATD联合ICI已然成为目前晚期肝癌转化治疗最具前景的明星方案。

(二)转化治疗反应的评估 影像学检查是评估肿瘤治疗反应的核心依据,mRECIST更适用于晚期肝癌转化治疗的影像学评估。对肝癌而言,肝脏强化MRI检查具有独特优势,而18F-FDG PET是评估肝外转移病灶的重要依据。动脉期强化完全消失是提示肿瘤病灶完全坏死的决定性特征。据此,应优先选择肿瘤进展率低、暴露时间短、缓解程度深、持续时间长的转化治疗方案。甲胎蛋白(AFP)和异常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)明显下降提示转化治疗有效,下降至正常并长期维持提示病灶可能坏死。一项纳入76例初治肝癌患者的临床研究发现,仑伐替尼联合PD-1单抗治疗早期(2～3周),AFP或PIVKA-Ⅱ减少超过50%可作为肝癌患者接受靶免联合治疗客观缓解的预测标志[12]。

(三)转化后手术的指征 转化治疗后外科手术是达到根治目的的重要保证,可以使患者获得更长的无瘤生存期和总生存期;同时,转化后切除可减少药物暴露,减少耐药性及药物不良反应;此外,术后病理检查可以明确转化治疗效果,并指导后续辅助治疗。因此,转化治疗后手术切除是必要的,当晚期肝癌降期至CNLC-Ⅰ或已转化为技术可切除且连续2次评估不能进一步影像学获益时应考虑手术切除。术前是否需要停用AATD和ICI尚无定论,一般建议根据药物半衰期提前停药,并在术后1个月开始参考原方案继续给予辅助治疗6～12个月。

转化治疗的发展为晚期肝癌治疗提供了新的思路,ICI联合AATD方案单独或联合适合的局部治疗有望进一步提高转化治疗的成功率,使不可切除的晚期肝癌患者获得根治性手术机会,改善长期生存。

二、新辅助治疗:降低术后复发

新辅助治疗是指对于技术上可切除[R0切除、剩余肝脏体积(FLR)足够]、具有高危复发因素的肝癌患者,在术前先进行系统治疗或局部治疗等以缩小肿瘤,尽早消灭不可见微小病灶或增加手术切缘,从而降低术后复发率。作为肝癌术前治疗的重要组成部分,新辅助治疗和转化治疗的根本区别在于治疗目标不同,因此,二者在患者人群、治疗方案上均有差别。我国专家在肝癌新辅助治疗领域进行了有益的探索,并形成了初步共识。以下将对肝癌新辅助治疗的关键问题进行简要介绍。

(一)新辅助治疗患者人群 新辅助治疗以降低复发为目标。由于目前肝癌新辅助治疗高级别证据有限,我国专家共识推荐CNLC Ⅰ期和部分Ⅱa期可直接实现R0切除的患者不建议行新辅助治疗,CNLC Ⅱb期、 Ⅲa期技术可切除的患者因存在明确高危复发因素,建议新辅助治疗后进行手术治疗,以减少术后复发。明确的肝癌高危复发因素包括:肉眼癌栓、微血管侵犯(MVI)、多个肿瘤、卫星结节、淋巴结转移等[13]。随着CNLC分期的上升,术后复发转移的风险升高[14]。术前应综合多种检测手段对术后复发风险进行评估。对于高危复发的患者人群,建议新辅助治疗来改善患者预后。

(二)AATD联合ICI为肝癌新辅助治疗提供了新的思路 自从AATD联合ICI方案成为晚期肝癌标准治疗以来,将其应用于肝癌术前新辅助治疗的探索从未停止。日趋丰富的治疗组合已然成为肝癌新辅助治疗的新选择,其研究热度已超过经典的介入治疗和放疗。更低的疾病进展(PD)率是新辅助治疗选择方案的重要依据。研究表明,仑伐替尼联合帕博利珠单抗、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗、贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗等靶免联合方案PD率为12.2%～20.0%,提示AATD联合ICI作为肝癌术前新辅助治疗方案安全可行[10]。

在新辅助治疗的过程中,患者可能会因病情进展或严重的毒副作用等手术禁忌证而错失手术机会。因此,应严格限制治疗周期(一般推荐1.5～3个月),选择相对安全、对手术影响较小的治疗方案。

三、辅助治疗:降低术后复发

外科手术是肝癌最主要的根治手段。术后高复发转移率是制约肝癌治疗效果的一大瓶颈,有效的术后辅助治疗有助于降低术后复发风险,延长患者生存。如前所述,肉眼癌栓、MVI、多个肿瘤、卫星结节、淋巴结转移等均为术后复发转移的危险因素[13]。目前,全球尚无公认的标准辅助治疗方案,抗病毒药物、介入治疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗以及中医药治疗等多种辅助治疗正在肝癌中积极探索[9]。

随着AATD联合ICI方案成为晚期肝癌标准治疗,靶免联合治疗在肝癌术后辅助治疗领域的探索也日渐活跃。IMbrave 050研究显示,与主动监测相比,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗辅助治疗已被证明可改善手术切除或消融后高复发风险肝癌患者的RFS,复发风险下降28%,这一方案有望成为肝癌患者的标准辅助治疗方案[15]。本中心牵头的一项多中心前瞻性队列研究(LACE研究)发现,仑伐替尼联合TACE是一种有前景的肝癌术后辅助治疗策略,可为术后复发风险高的肝癌患者提供更好的生存获益(12.0个月vs.8.0个月)和可控的安全性[16]。

目前我们对肝癌术后辅助治疗的了解仍十分匮乏,以AATD联合ICI方案为代表的各种辅助治疗方案组合正在积极研究中,包括新辅助治疗结合术后辅助治疗的尝试。期待这些研究的成果可以为肝癌术后辅助治疗提供新的参考。

四、结语

肝癌是高发病率、高死亡率的恶性肿瘤,严重威胁国人健康。低手术切除率和术后高复发转移率是制约肝癌治疗效果的重要瓶颈。以AATD和ICI为代表的系统治疗进展迅速,已成为晚期肝癌的标准治疗。近年来,靶向、免疫等系统治疗在围手术期的应用已成为创造手术机会、降低术后复发风险的重要途径。转化治疗、新辅助治疗和辅助治疗的相关研究有望改写肝癌治疗规范,改善肝癌患者生存获益。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。