王耀耀 马秀芳

滨州医学院附属医院耳鼻咽喉头颈外科，滨州 256600

免疫性内耳病（immune-mediated innner ear disease，IMIED）可分为两大类，即器官特异性内耳疾病和系统性自身免疫病［1］。IMIED是一种由免疫介导的内耳疾病，临床特征为累及双耳的进行性、不对称性或波动性感应神经性听力损失、耳鸣和眩晕［2］。其可在数天或数周内引起严重的双侧感音神经性听力损失，极少数可表现为突发的单侧或双侧耳聋，仅在几天至几年后导致对侧耳朵听力下降［3］。在免疫介导的内耳疾病中，患者常常遭受复发性的感应神经性听力损失，皮质类固醇在大程度上能有效改善免疫介导的听力损失。系统性自身免疫疾病的发病机制通常模仿器官特异性内耳疾病，临床特征是患者存在系统性自身免疫性疾病的情况下累及内耳，也主要影响双耳［4］。

由于内耳存在血迷路屏障，以往长期被认为和大脑一样免于器官的特异性自身免疫。现已证实，内耳并非免疫豁免部位，内淋巴囊是内耳免疫应答的中心［5-6］。最初建立内耳和免疫系统之间的关系是McCabe，其发现18例感音神经性听力损伤患者对免疫抑制剂的治疗均有反应，根据对患者的诊疗经验，他提出了一种新的临床实体，即自身免疫性感音神经性听力损失［7］。有研究者使用定性免疫印迹，以牛内耳组织提取物为底物，发现54 例快速进展的感应神经性听力损失患者中有35%患者显示出单或双蛋白带迁移［8］。一项研究结果得出了内耳特异性可溶性细胞因子产生促炎性T 细胞参与听力损失的免疫发病机制的证据［9］。越来越多的动物模型和临床试验均表明，免疫介导的内耳损伤已被证明在自身免疫性听力损失的发病机制中发挥重要作用［10］。免疫介导的内耳病是临床上少数进展迅速，但若能及时、正确诊疗后可部分或全部逆转的疾病，因此，探索免疫介导的内耳疾病的发病机制及探索如何及时诊疗AIED具有重大意义。

免疫介导的感应神经性听力损失的发病机制

1.淋巴细胞功能改变

当触发因素损害内耳组织时，先天性免疫激活局部适应性免疫反应，血液循环中的免疫细胞从血-迷路屏障到达内淋巴囊，此时，免疫细胞被自身蛋白致敏逐级扩大免疫反应，受损耳蜗中的自身蛋白诱导和致敏B 淋巴细胞，B 淋巴细胞被激活并转化为浆细胞，浆细胞产生免疫球蛋白（Ig）并分泌到血液循环中［11］。外周血Ig从血-脑屏障经血-迷路屏障到达内耳组织，形成内耳外淋巴液高Ig浓度，以避免内耳受到致病微生物的侵害［12］。若机体Ig 水平降低，破坏内耳的高Ig 内环境，随之内耳抵抗致病微生物的侵袭能力降低，会提高感应神经性听力损失的发生风险［13］，并有学者发现随着感应神经性听力损失患者耳聋程度加重，其Ig 水平呈下降趋势［14-15］。以上研究表明感应神经性听力损失的发病与机体免疫功能状态密切相关，表现为血清免疫球蛋白水平降低，且随着疾病严重程度的加重，患者免疫功能逐渐减弱。

2.免疫复合物的沉积及补体系统的激活

免疫反应可能直接攻击内耳，也可能因循环免疫复合物的沉积而导致内耳听觉及前庭疾病［16-17］。有学者在自身免疫性感音神经性耳聋模型中检测到内耳组织血管周围抗原-抗体复合物的沉积，并观察到内耳组织结构改变［18］。有研究表示大量免疫复合物的形成会激活补体系统，其中，补体（C3、C4）通过经典和旁路途径清除免疫复合物，该过程会消耗大量C3、C4［5］。张梦君等［19］研究显示，感应神经性听力损失患者补体C3、C4 均较对照组下降，且双侧感应神经性听力损失患者较单侧感应神经性听力损失患者更低，此研究另外还发现，感应神经性听力损失患者补体C3、C4 水平与平均听阈呈负相关，补体C3、C4水平越低，平均听阈越高，听力损失越重，由此可以得出补体水平的变化能在一定程度上反映感应神经性听力损失患者的病情严重程度。

3.内耳血管炎症过程

免疫介导的感应神经性听力损失既可为原发性自身免疫疾病导致的内耳损伤，又可以是某些系统性自身免疫病（如韦格纳肉芽肿病、Cogan 综合征、系统性红斑狼疮、干燥综合征等）在内耳的表现［8-9，20］。系统性自身免疫性疾病参与内耳的病理机制尚不明确，可能与循环抗体针对多种内耳抗原相关，主要与抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、补体系统的激活、免疫复合物沉积导致的血管炎损伤有关［1-2，21］。其中，在内耳损伤中起核心作用的是免疫复合物的沉积，其引起内耳迷路血管炎，导致血管纹的萎缩［22］。其次，免疫复合物的沉积堵塞了听觉动脉，从而导致听觉动脉血流量降低，内耳供氧不足，损伤内耳毛细胞和螺旋神经节。免疫复合物的沉积导致的耳蜗和前庭损伤似乎是免疫介导性内耳病的主要致病机制，因血管炎产生的内耳缺血导致了血管纹的萎缩和毛细胞的死亡，炎症的进展启动了骨炎症过程［23］。

实验室检查

及时诊断、早期治疗对于IMIED 的听力恢复至关重要。在临床工作中，排除伴随的疾病具有极大挑战性，尤其听力损失是由噪声或老年引起的，因为此类疾病的发病率低、文献研究的异质性以及缺乏随机的临床试验限制了人们对于免疫介导的内耳疾病的了解。由于没有特异的实验室检查，IMIED 的确诊需要依赖患者相关临床表现、对免疫抑制疗法的反映情况、全身及专科检查来确定是否由免疫因素导致的内耳受累。前庭听觉症状可能是自身免疫疾病的一种早发症状，在一部分病例中，它也许是自身免疫性疾病的唯一症状。除此之外，前庭听觉症状可能有助于监测系统性疾病的进展。因此，对每一位疑似IMIED 患者，必须仔细查找诱因（如有无噪声暴露、耳毒性药物应用史、耳部手术史、创伤、炎症等）、进行免疫实验室检测，如全血细胞计数、C反应蛋白、红细胞沉降率、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体、抗心磷脂抗体、类风湿因子、外周血淋巴细胞表型分析、免疫球蛋白、补体因子（C3、C4）和抗β-微管蛋白抗体等［24-26］。

治疗方法

听觉及前庭症状治疗的首要目标是保留功能，恢复或改善患者听力水平，解决患者痛苦、改善生活质量及残疾。不管是什么诱发因素，免疫介导的内耳疾病会导致内耳结构的破坏，最终引起感应神经性听力损失，若高度怀疑有潜在的免疫性疾病，应在血液检查后立即开始治疗，最主要的治疗方法重在免疫调节，若患者无明显禁忌证，皮质类固醇仍是目前治疗IMIED 最主要的方案，最常见的治疗方法是全身或鼓室内给予高剂量皮质类固醇［27］。尽管已经证明皮质类固醇在很大程度上对于改善免疫介导的听力损失有效，但在IMIED 治疗过程中，经历反复听力损失的患者可能会对皮质类固醇产生耐药性［28-29］。有研究表明，对糖皮质激素治疗无反应、在激素减量或停药后病情反复的患者可以采取替代免疫抑制剂，包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、肿瘤坏死因子拮抗剂等［30］。有研究表明可以利用腺病毒携带白细胞介素10 转导入豚鼠内耳组织，其可在内耳表达基因产物，在一定程度上减轻内耳组织免疫炎性损伤和听力损失［31］。有学者给患有自身免疫性内耳病的小鼠口服低剂量抗原（微管蛋白），发现其可抑制Th1 细胞因子、上调Th2 细胞因子，从而减轻炎性细胞浸润，防止毛细胞损伤及听力损失。此研究表明，口服低剂量抗原可用于治疗自身免疫性内耳疾病［32］。其他相关治疗包括辅助高压氧治疗、避免运用引起IMIED 进展的抗氧化化合物、血浆置换、助听器的验配或极重度聋患者可采用人工耳蜗植入等。

综上所述，免疫介导感应神经性听力损失的确切发病机制有待进一步验证及阐明，随着免疫学在耳科邻域的广泛应用以及不断增长的研究结果，均表明需要继续挖掘循环免疫因素在内耳病致病中的相关作用。未来我们要结合自身免疫性内耳病的国际指南，进行精心设计研究、使用标准化的测量方法、充分收集病例及相关实验室检查，为临床及实验室提供进一步参考依据，以预测免疫因素在自身免疫性内耳病患者中的预后和治疗效用。

作者贡献声明王耀耀：酝酿和设计文章，文章撰写；马秀芳：对文章的知识性内容作批判性审阅